Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением

4) возможность уменьшения частоты проявления побочных эффектов.

К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:

1) концентрация ЛВ по  мере высвобождения из препарата  не должна подвергаться значительным  колебаниям и должна быть в  организме оптимальной в течение определенного периода времени;

2) вспомогательные вещества, введенные в лекарственную форму, должны полностью выводиться  из организма или инактивироваться;

3) способы пролонгирования  должны быть простыми и доступными  в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.

 Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания ЛВ. В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на :

1. лекарственные формы депо

2. лекарственные формы  ретард.

С учетом кинетики процесса различают лекарственные формы с -периодическим высвобождением,

-непрерывным высвобождением,

-отсроченным высвобождением.

 
Лекарственные формы депо (от франц. depot - склад, лат. depono - откладывать; син.: лекарственные формы депонируемые) - парентеральные пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Лекарственные формы депо всегда попадают в одинаковую окружающую среду, в которой они накапливаются, в отличие от изменяющейся среды желудочно-кишечного тракта. Их можно вводить с более продолжительными интервалами (иногда до недели), чем пероральные пролонгированные лекарственные формы. В лекарственных формах депо замедление всасывания обычно достигается применением

-труднорастворастворимых  соединений ЛВ (соли, эфиры, комплексные  соединения),

-химической модификацией (например, микрокристаллизация),

-помещением ЛВ в  вязкую среду (масло, воск, желатин  или синтетическая среда),

-использованием систем  доставки (микросферы, микрокапсулы, липосомы). При этом механизмы замедления  всасывания также различаются: например, медленное высвобождение ЛВ из  масляной суспензии может быть результатом медленного разложения (гидролиз комплекса или эфира) или медленного растворения труднорастворимого соединения.

Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:

1) инъекционные формы: раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций, микросферы для инъекций;

2) имплантационные формы: таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), пленки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные.

Рис. 3 Создание препарата «депо»

Для обозначения парентеральных аппликационных и ингаляционных лекарственных форм с медленным высвобождением ЛВ используется термин "пролонгированный" или более общий - "с модифицированным высвобождением".

 
 Лекарственные формы ретард (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный; син.: ретардеты, лекарственные формы ретардированные) - энтеральные пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Применяются преимущественно перорально; некоторые лекарственные формы ретард предназначены для ректального введения. Термином "ретард" ранее обозначали также пролонгированные инъекционные формы гепарина и трипсина.

Для получения лекарственных форм ретард обычно используют физические и химические методы. К физическим относятся методы покрытия оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание ЛВ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и др. Основными химическими методами являются адсорбция на ионитах и образование комплексов. 
В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов:

 - резервуарного

-и матричного.

Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее ЛВ, и полимерную (мембранную) оболочку, которой определяется скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образует конечную форму (пеллеты, микрокапсулы и др.). Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено ЛВ, и часто имеют вид обычной таблетки.

К лекарственным формам ретард относятся гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двуслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард мите, ретард форте и ультраретард; таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием пленочным и др. 

Лекарственные формы с периодическим высвобождением (син.: лекарственные формы с многократным высвобождением, лекарственные формы с прерывистым высвобождением) - пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм ЛВ высвобождается порциями, что по существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приемом таблеток каждые 4 часа. Обеспечивают повторное действие лекарственного средства. В этих лекарственных формах одна доза ЛВ обычно отделяется от другой барьерным слоем, который может быть пленочным, прессованным или дражированным. В зависимости от его состава доза ЛВ может высвобождаться или через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте, или же в определенное время в нужном отделе пищеварительного тракта. Так, при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть ЛВ может высвобождаться в желудке, а другая - в кишечнике. Период общего действия препарата при этом продлевается в зависимости от числа доз находящегося в нем ЛВ, т.е. от числа слоев таблетки или драже. К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные и драже двуслойные ("дуплекс"), таблетки многослойные. 

Лекарственные формы с непрерывным высвобождением (син.: лекарственные формы с длительным высвобождением) - пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождается начальная доза ЛВ, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продленным высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства. Они более эффективны, чем формы с периодическим высвобождением, т.к. обеспечивают постоянную концентрацию ЛВ на терапевтическом уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями. К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и др. 

Лекарственные формы с отсроченным высвобождением - пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождение ЛВ начинается позже и длится дольше, чем из обычной лекарственной формы. Обеспечивают замедленное начало действия ЛВ. Примером лекарственных форм с отсроченным высвобождением могут служить суспензии ультралонг, ультраленте с инсулином. 
Лекарственные формы с модифицированным действием - лекарственные формы, характеризующиеся измененными по сравнению с обычной формой временем наступления эффекта, продолжительностью и выраженностью действия лекарственных средств. Модификация времени наступления и выраженности действия обеспечивается, в первую очередь, за счет адекватных вспомогательных веществ, замедляющих или ускоряющих растворение и всасывание лекарственного вещества. Для этого применяются специальные технологии получения лекарственной формы, а также различные модификации структуры ЛВ, изменяющие его фармакокинетические свойства, и т.д. Так, например, ускорение всасывания ЛВ из места введения может достигаться 3 способами: путем создания растворимых солей ЛВ, повышения растворимости труднорастворимых веществ иммобилизацией их в виде твердых дисперсных систем или путем применения обычной лекарственной формы с параллельным введением гиалуронидазы (при подкожном и внутримышечном введении). 
Модификация продолжительности действия, как правило, бывает обусловлена модификацией высвобождения ЛВ. К формам с модифицированным временем наступления эффекта относятся лекарственные формы рапид, максирапид, регуляр, а также формы с замедленным (отсроченным) действием; к формам с модифицированной выраженностью действия - лекарственные формы форте, семи, мите; к формам с модифицированной продолжительностью действия - лекарственные формы с продленным действием, с повторным действием, с поддерживающим действием. Для лекарственных форм инсулина модификация продолжительности действия обозначается терминами лонг, семилонг, ультралонг; сочетание модификации скорости наступления эффекта и продолжительности действия - ленте, семиленте, ультраленте. 
Лекарственные формы рапид (от лат. rapidus - скорый, быстрый, сильный) - лекарственные формы с модифицированным (ускоренным) наступлением действия лекарственного средства [1], [7].

 
 Лекарственные формы форте (от лат. fortis - сильный) - лекарственные формы с модифицированным действием, характеризующиеся максимальной дозировкой ЛВ и максимально выраженным терапевтическим действием. 
Лекарственные формы семи - лекарственные формы с модифицированным действием, характеризующиеся средней дозировкой ЛВ и средне выраженным терапевтическим действием.

 
 Лекарственные формы мите (от лат. mitis - тихий) - лекарственные формы с модифицированным действием, характеризующиеся минимальной дозировкой ЛВ и минимально выраженным терапевтическим действием. 
Лекарственные формы с продленным действием (син.: лекарственные формы дюрантные, от франц. durant - длящийся) - лекарственные формы с модифицированной продолжительностью действия лекарственного средства, обусловленной пролонгированным высвобождением ЛВ. Продолжительность действия лекарственного средства - от 12 часов до нескольких суток, недель, месяцев. Современная номенклатура лекарственных форм с продленным действием включает как энтеральные (в основном пероральные), так и парентеральные (в основном инъекционные и имплантационные) формы. (См. лекарственные формы пролонгированные). 
Лекарственные формы с повторным действием - лекарственные формы с модифицированной продолжительностью действия лекарственного средства, обусловленной периодическим высвобождением ЛВ. (См. лекарственные формы с периодическим высвобождением). 
Лекарственные формы с поддерживающим действием - лекарственные формы с модифицированной продолжительностью действия лекарственного средства, обусловленной непрерывным и равномерно продленным высвобождением ЛВ. См. лекарственные формы с непрерывным высвобождением [2]. 

Лекарственные формы иммобилизированные - лекарственные формы, в которых ЛВ физически или химически связано с твердым носителем - матрицей с целью стабилизации или пролонгирования действия ЛВ. Иммобилизация ЛВ на синтетических и природных матрицах позволяет уменьшить дозы и частоту введения лекарственного препарата, защищает ткани от его раздражающего воздействия. Препараты в иммобилизированных лекарственных формах способны благодаря наличию сополимерной матрицы адсорбировать токсические вещества. Сополимеры, используемые в качестве матриц при иммобилизации ЛВ, должны отвечать ряду требований: 1) строго определенная молекулярная масса; 2) отсутствие остаточных мономеров с высокой токсичностью; 3) узкое молекулярно-массовое распределение и высокая степень композиционной однородности, т.к. распределение функциональных групп, участвующих в образовании связей при иммобилизации, должно быть равномерным. Физическая иммобилизация ЛВ приводит к созданию твердых дисперсных систем (ТДС); лекарственные формы с химически иммобилизированным ЛВ относят к системам терапевтическим химическим. В настоящее время в медицинской практике используют иммобилизированные формы некоторых ферментов, гормонов, аминокислот, поли- и моносахаридов, нуклеозидов, антибиотиков, стероидов. (См. также ферменты иммобилизированные).

 
 Ферменты иммобилизированные - пролонгированные лекарственные формы, полученные путем химической иммобилизации ферментов на полимерных матрицах. Иммобилизированные ферменты сохраняют свою активность в десятки и сотни раз дольше, при этом их терапевтическая доза снижается в сотни раз. Могут применяться непосредственно или как полуфабрикат для получения конечной лекарственной формы. Например, для лечения гнойных ран применяются салфетки лечебные с трипсином, иммобилизированным на полимерном полотне салфеток, размером от 10х7,5 см до 30х30 см. Ферменты террилитин и стрептокиназа, иммобилизированные на водорастворимых полисахаридных матрицах, выпускаются в форме порошка для приготовления растворов аппликационных или инъекционных [2], [3].

 
 Системы твердые дисперсные (ТДС; син.: твердые дисперсии, соединения-включения) - системы доставки, представляющие собой ЛВ, физически иммобилизированные путем сплавления или растворения в твердой матрице. В твердых дисперсных системах ЛВ является дисперсной фазой, а матрица - дисперсионной средой. ЛВ находится в этих системах в молекулярно-дисперсном состоянии, что способствует значительному увеличению скорости растворения плохо растворимых в воде веществ. Изменяя физико-химические свойства полимеров матриц (молекулярную массу, растворимость), можно регулировать поступление ЛВ в организм.

Достоинства:

1) повышение биодоступности плохорастворимых ЛВ;

2) более быстрое начало  терапевтического действия;

3) снижение доз ЛВ  при сохранении интенсивности  лечебного эффекта;

4) уменьшение возможности  возникновения побочных явлений  благодаря образованию солюбилизированных, быстро выводящихся из организма комплексов полимеров с ЛВ;

5) пролонгация действия  легкорастворимых ЛВ за счет  сочетания их с полимерами, ограниченно  растворимыми в биологических  жидкостях организма.

В фармацевтической литературе характеристики и свойства твердых дисперсных систем отражены в терминах "процесс соосаждения", "процесс молекулярного захватывания", "процесс получения соединений-включений", "процесс матричной изоляции". Твердые дисперсные системы обычно используют для получения других лекарственных форм. (См. также лекарственные формы иммобилизированные, системы иммобилизированные). 

Системы терапевтические (англ. therapeutic system) - класс лекарственных форм с контролируемым (пролонгированным) высвобождением ЛВ со скоростью, установленной заранее, через определенное время, в определенном месте, в соответствии с реальной потребностью организма. Терапевтические системы относятся к особому типу лекарственных форм, получаемых с применением не только технологических (физических, химических и пр.), но и технических (инженерных) методов.