Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением

Как правило, основными элементами системы являются:

1) лекарственное вещество;

2) элемент, контролирующий  высвобождение ЛВ;

3) платформа, на которой  размещена система;

4) терапевтическая программа.

В зависимости от конструкции и механизма высвобождения различают системы терапевтические:

- физические (диффузионные, осмотические, гидростатические),

- химические (иммобилизированные, химически модифицированные),

- биоинженерные;

В зависимости от места применения:

- гастроинтестинальные (пероральные),

- глазные,

- внутриматочные,

- накожные (трансдермальные). 

Пролекарство (англ. prodrug) - химическая терапевтическая система, представляющая собой химически модифицированное ЛВ, которое проявляет фармакологическое действие только после биотрансформации в организме. Неэффективная форма ЛВ превращается в биологически активную форму под воздействием химических реакций, протекающих в организме, обеспечивая отсроченное действие лекарственного средства [3].

 

Различные технологии получения ЛФ с модифицированным высвобождением

Пеллетирование

Пеллеты—  покрытые оболочкой твердые частицы шарообразной формы, содержащие одно или несколько активных действующих веществ с добавлением или без добавления вспомогательных веществ, имеющие размеры от 2000 до 5000 мкм [5].

 

Пеллеты (микросферы) получаются несколькими способами: прямым пеллетированием, пеллетированием обкатыванием, пеллетированием в псевдоожиженном слое, пеллетированием наслаиванием.

Прямое пеллетирование 
Прямое пеллетирование предполагает создание пеллет непосредственно из порошка со связующем веществом или растворителем. Это достаточно быстрый процесс, в котором требуется небольшое количество вспомогательных веществ. В начальной стадии порошок смешивается и увлажняется. Затем добавляется при необходимости растворитель или связующее вещество, которые распыляются на частицы порошка. Слой порошка приводится в круговое движение. Вследствие возникающих при этом соударений и ускорений возникают агломераты, которые окатываются с получением плотных пеллет правильной сферической формы. Частота вращения оказывает прямое влияние на плотность и величину пеллет. Затем происходит высушивание влажных пеллет в псевдоожиженном слое. Преимущество способа прямого пеллетирования состоит в получении круглых пеллет, обладающих хорошей текучестью, дозируемостью, диспергируемостью, компактной структурой, высоким насыпным весом, плотной поверхностью и высокой стойкостью к истиранию. Гранулометрический состав полученных пеллет находится в широком диапазоне размеров.

 

Пеллетирование обкатыванием 
Пеллетирование обкатыванием — процесс придания сферической формы экструдату после проведения процесса экструзии или влажным гранулам после проведения процесса влажной грануляции.

Рис.4 Пеллетирование [9].

 
Обкатывание влажных гранул или экструдата производится на оборудовании, называемом сферонизаторами. 
Сферонизатор, принцип действия которого заключается в следующем: на первой стадии происходит компактирование материала. С помощью роторно-передаточного гранулятора образуются гранулы, которые на второй стадии обкатываются в сферонизаторе до сферической формы и удаляются из аппарата. 
У представленного сферонизатора фирмы GEA пластина покрыта гладкими углублениями. 
Пластина вращается, при этом плотно прилегает к стенкам аппарата. Таким образом, образуются пеллеты хорошей сферической формы и достигается хорошее распределение частиц по размерам. Гранулят или экструдат обкатывается до сферической формы под действием центробежных сил и сил трения. Такая конструкция сферонизатора решает проблему разрушения краев материала и появления нежелательных мелких частиц. Оптимизация процесса достигается путем выбора времени цикла вращения, скорости вращения пластины, загрузки продукта и регулирования потока воздуха по периферии вращающейся пластины.

 
В сферонизаторе фирмы Glatt продукты влажного гранулирования или предварительно сформированные экструдаты подаются на вращающийся диск для пеллетирования. 
За счет вращения диска, потока поступающего продукта и струи подающегося через щель в боковой стенке воздуха создается упорядоченное движение продукта по спиральной траектории у стенки емкости. Благодаря интенсивному перекатыванию поверхность частиц сглаживается, образуя пеллеты. Образующиеся при этом частицы пыли снова захватываются полученными пеллетами непосредственно в ходе технологического процесса.

Рис. 5 Сферонизатор фирмы Glatt [9].

 

Для повышения пропускной способности оборудования при работе в периодическом режиме несколько сферонизаторов объединяются в каскад. Каскадный принцип используется также для получения пеллет со слоистой структурой. При этом структура пеллет определяется процессом грануляции, проходящим ранее по технологической цепочке. 
Самыми часто встречающимися комбинациями являются сочетание влажного гранулятора-смесителя со сферонизатором, а также экструдера соферонизатором [5], [6], [10].

 

 

Пеллетирование в псевдоожиженном слое 
Пеллеты можно получать при помощи роторной вставки в.псевдоожиженном слое.

Рис. 6 Форсунка и газораспределительная пластина [9].

 
Порошок смешивается и увлажняется, подача растворителя или связующего вещества производится по касательной. Слой порошка приводится в круговое движение при помощи роторной вставки. Технологический воздух, который подается через регулируемый зазор по краям роторной вставки, приводит слой порошка в движение по спирали. Образуются агломераты, которые вследствие вращения роторной вставки окатываются в плотные пеллеты правильной сферической формы. Число оборотов ротора оказывает прямое влияние на плотность и размер пеллет. 
Высушивание влажных пеллет происходит или непосредственно в роторе во время фазы сушки при повышенной температуре подаваемого воздуха, или в установке для сушки с псевдоожиженным слоем. Пеллеты изготавливаются прямым путем и очень быстро из порошка с добавлением связующего вещества или растворителя. Полученные гранулы или пеллеты обладают высокой плотностью (сравнимой с плотностью гранул, получаемых в вертикальных грануляторах). При необходимости при нанесении покрытий получают оболочки с высоким содержанием твердого вещества [5].

Рис. 7 Схема формирования слоёв пеллет [9].

Рис. 8 Зависимость хода процесса пеллетирования от положения цилиндра [9].

 

Часто для пролонгирования лекарственных форм используется процесс микрокапсулирования [6],[10].

Микрокапсулирование

Микрокапсулирование – процесс заключения в оболочку микроскопических частиц твердых, жидких или газообразных лекарственных веществ. Чаще всего применяют микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм. Частицы размером < 1 мкм называют нанокапсулами. Частицы с жидким и газообразным веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частичками – неправильной формы.

Возможности микрокапсулирования:

а) предохранение неустойчивых лекарственных препаратов от воздействия внешней среды (витамины, антибиотики, ферменты, вакцины, сыворотки и др.);

б) маскировка вкуса горьких и тошнотворных лекарств;

в) высвобождение лекарственных веществ в нужном участке желудочно-кишечного тракта (кишечно-растворимые микрокапсулы);

г) пролонгированное действие. Смесь микрокапсул, отличающихся размером, толщиной и природой оболочки, помещенная в одну капсулу, обеспечивает поддержание определенного уровня лекарства в организме и эффективное терапевтическое действие в течение длительного времени;

д) совмещение в одном месте несовместимых между собой в чистом виде лекарств (использование разделительных покрытий);

е) «превращение» жидкостей и газов в псевдотвердое состояние, т.е. в сыпучую массу, состоящую из микрокапсул с твердой оболочкой, заполненных жидкими или газообразными лекарственными веществами.

Применение микрокапсул. В виде микрокапсул выпускают ряд лекарственных веществ: витамины, антибиотики, противовоспалительные, мочегонные, сердечно-сосудистые, антиастматические, противокашлевые, снотворные, противотуберкулезные и т.д.

Микрокапсулирование открывает интересные возможности при использовании ряда лекарственных веществ, которые нельзя реализовать в обычных лекарственных формах. Пример – применение нитроглицерина в микрокапсулах. Обычный нитроглицерин в подъязычных таблетках или в каплях (на кусочке сахара) обладает кратковременным периодом действия. Микрокапсулированный нитроглицерин обладает способностью длительно высвобождаться в организме.

Технология микрокапсулирования. Существующие методы микрокапсулирования: физические; физико-химические; химические.

Физические методы. Физические методы микрокапсулирования многочисленны. К ним относятся методы дражирования, распыления, напыления в псевдоожиженном слое, диспергирования в несмешивающихся жидкостях, экструзионные методы, электростатический метод и др. Суть всех этих методов заключается в механическом нанесении оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственных веществ. Использование того или иного метода осуществляется в зависимости от того, является ли «ядро» (содержимое микрокапсулы) твердым или жидким веществом.

Метод распыления. Для микрокапсулирования твердых веществ, которые перед этим должны быть переведены в состояние тонких суспензий. Размер получаемых микрокапсул 30 – 50 мкм.

Метод диспергированя в несмешивающихся жидкостях. Для микрокапсулирования жидких веществ. Размер получаемых микрокапсул 100 – 150 мкм. Тут может быть использован капельный метод. Нагретую эмульсию масляного раствора лекарственного вещества, стабилизированную желатином (эмульсия типа М/В), диспергируют в охлажденном жидком парафине с помощью мешалки. В результате охлаждения мельчайшие капельки покрываются быстро застудневающей желатиновой оболочкой. Застывшие шарики отделяют от жидкого парафина, промывают органическим растворителем и сушат.

Метод «напыления» в псевдоожиженном слое. В аппаратах типа СП-30 и СГ-30. Метод применим для твердых лекарственных веществ. Твердые ядра сжижают потоком воздуха и «напыляют» на них раствор пленкообразующего вещества с помощью форсунки. Затвердение жидких оболочек происходит в результате испарения растворителя.

Метод кструзии. Под воздействием центробежной силы частицы лекарственных веществ (твердых или жидких), проходя через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулу.

В качестве пленкообразователей применяются растворы веществ со значительным поверхностным натяжением (желатин, натрия альгинат, поливиниловый спирт и др.)

Физико-химические методы. Основаны на разделении фаз, позволяют заключить в оболочку вещество в любом агрегатном состоянии и получить микрокапсулы разных размеров и свойств пленок. В физико-химических методах используется явление коацервации.

Коацервация – образование в растворе высокомолекулярных соединений капель, обогащенных растворенным веществом.

В результате коацервации образуется двухфазная система за счет расслаивания. Одна фаза представляет собой раствор высокомолекулярного соединения в растворителе, другая – раствор растворителя в высокомолекулярном веществе.

Раствор, более богатый высокомолекулярным веществом, часто выделяется в виде капелек коацервата – коацерватных капель, что связано с переходом от полного смешения к ограниченной растворимости. Снижению растворимости способствует изменение таких параметров системы, как температура, рН, концентрация и др.

Коацервация при взаимодействии раствора полимера и низкомолекулярного вещества называется простой. В ее основе лежит физико-химический механизм слипания, «сгребания в кучу» растворенных молекул и отделения от них воды при помощи водоотнимающих средств. Коацервация при взаимодействии двух полимеров называется сложной, причем образование сложных коацерватов сопровождается взаимодействием между (+) и (-) зарядами молекул.

Способ коацервации заключается в следующем. 
Сначала в дисперсионной среде (раствор полимера) путем диспергирования получают ядра будущих микрокапсул. Непрерывной фазой при этом является, как правило, водный раствор полимера (желатина, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта и т.д.), но иногда может быть и неводный раствор. При создании условий, при которых уменьшается растворимость полимера, происходит выделение из раствора коацерватных капель этого полимера, которые осаждаются вокруг ядер, образуя начальный жидкий слой, так называемую эмбриональную оболочку. Далее происходит постепенное затвердевание оболочки, достигаемое с помощью различных физико-химических приемов.

Твердые оболочки позволяют отделить микрокапсулы от дисперсионной среды и предотвращают проникновение вещества ядра наружу .

Химические методы. Эти методы основаны на реакциях полимеризации и поликонденсации на границе раздела двух несмешивающихся жидкостей (вода – масло). Для получения микрокапсул этим методом в масле растворяют сначала лекарственное вещество, а затем мономер (например, метилметакрилат) и соответствующий катализатор реакции полимеризации (например, перекись бензоила). Полученный раствор нагревают 15 – 20 мин при t=55 оC и вливают в водный раствор эмульгатора. Образуется эмульсия типа М/В, которую выдерживают для завершения полимеризации в течение 4 часов. Полученный полиметилметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг капелек последнего оболочку. Образовавшиеся микрокапсулы отделяют фильтрованием или центрифугированием, промывают и сушат.

   

Рис. 9 Аппарат Псевдоожижения

 

Предназначен для сушки порошкообразных материалов и таблеточных гранулятов, не содержащих органических растворителей и пирофорных примесей в фармацевтической, пищевой, химической промышленности.

При сушке многокомпонентных смесей смешивание производится непосредственно в аппарате. В сушилках типа СП возможно проведение опудривания таблеточных смесей перед таблетированием.

Принцип действия: поток воздуха, всасываемый в сушилку вентилятором, подогревается в калориферной установке, проходит через воздушный фильтр и направляется под сетчатое дно резервуара с продуктом. Проходя через отверстия в днище, воздух приводит гранулят во взвешенное состояние. Увлажненный воздух выводится из рабочей зоны сушилки через рукавный фильтр, сухой продукт остается в резервуаре. По окончании сушки продукт в тележке транспортируется на дальнейшую обработку [8].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

 

Новые технологии и системы высвобождения ЛФ в настоящее время характеризуются наибольшим многообразием. Для дифференцированного выбора ЛФ и правильного режима их назначения необходимо знание особенностей их строения и кинетики высвобождения, а также изменений фармакокинетики, связанных с модификацией ЛФ. Важно понимать особенности режима назначения и приема ЛФ с модифицированным высвобождением: их нельзя крошить, растворять, рассасывать в полости рта, а также делить дозу (если нет особых указаний или разделительной риски). ЛФ с модифицированным высвобождением используются только для длительной поддерживающей терапии, например для сердечно-сосудистых заболеваний, они не применяются в неотложных ситуациях, так как не оказывают быстрого эффекта. При рациональном применении ЛФ с модифицированным высвобождением  можно добиться оптимизации фармакотерапии наиболее важных  заболеваний, противомикробых средств — оптимизировать режимы антибиотикотерапии, в конечном итоге — получить возможность хронотерапевтического и индивидуального подхода в зависимости от клинических потребностей и особенностей больного.