Заболевания системы крови: гемофилия, анемия

    У новорожденных гемофилия может  быть заподозрена при обширной кефалогематоме при физиологических родах, кровотечении из пупочной ранки после отпадения пупочного остатка, по обширным кровоизлияниям в мягкие ткани после подкожных или внутримышечных инъекций, обрезания крайней плоти. Характерной особенностью "гемофильного" кровотечения является его отсроченность во времени, поздний характер (спустя несколько часов после события).

    У 16% новорожденных при тяжелой  гемофилии могут быть геморрагические  симптомы, выявляемые у части из них лишь при ретроспективном анализе заболевания. В грудном возрасте геморрагический синдром может проявиться подкожными гематомами при попытке ребенка вставать в кроватке, ходить, подслизистыми кровоизлияниями при прорезывании зубов.

    Первые  кровоизлияния в суставы также  возможны в грудном возрасте. Примерно 1/3 детей, по нашим данным, в грудном возрасте при тяжелой гемофилии уже имели клинические симптомы заболевания.

    С увеличением двигательной активности детей наиболее частым видом кровотечений становятся кровоизлияния в суставы и мышцы. Сегодня от 10% до 15% подростков и 3/4 взрослых, больных гемофилией, имеют хроническую гемофильную артропатию 1-2 и более суставов в странах, где не проводятся своевременная диагностика, адекватное лечение и профилактика, и больные получают заместительную терапию по обращаемости.

    У части детей школьного возраста третьим по частоте видом кровотечений при гемофилии является почечное, иногда это единственный эпизод, у других детей он повторяется неоднократно. У 40-50% детей наряду с дефектом свертывания имелись различные аномалии мочевыделительной системы: поясничная и тазовая дистопии почки, удвоение чашечно-лоханочной системы, подковообразная почка, нарушение ротации почек, признаки дизэмбриогенеза, патологическая подвижность, синдром Фрейли, признаки дисметаболической нефропатии. В связи с этим детям с повторными эпизодами макрогематурии, при отсутствии указаний на травму, следует проводить УЗИ почек и внутривенную урографию, исследовать суточную мочу на кристаллурию, чтобы провести соответствующую коррекцию лечения.

    Следующими  по частоте являются кровотечения из слизистых оболочек полости рта, носовые, желудочно-кишечные.

    Кровотечениями  высокого риска для здоровья и  жизни являются кровотечения в ЦНС - внутричерепные и спинномозговые, ретрофарингеальные и ретроперитонеальные. Кровотечения, вызывающие поражение периферических нервов связаны с кровоизлияниями в пояснично-подвздошную мышцу (бедренный нерв), мышцы плеча (срединный и локтевой нервы), икроножную мышцу (большеберцовый нерв), ягодицы (седалищный).

    Диагностика. Проводится проба на свёртываемость смеси крови заведомо больного гемофилией и испытуемого. Симптомы Кончаловского, Румпеля -Лееде, Коха отрицательные. Ретракция кровяного сгустка нормальная или несколько замедлена. Для определения формы гемофилии предложен тест генерации тромбопластина.

    При лабораторном обследовании труднее  диагностируется гемофилия В, поскольку  в первые месяцы жизни уровень  фактора IX снижен и у здоровых детей. Определение носительства гемофилии А основано на исследовании полиморфизма ДНК. Точность составляет 99,9%, если возможно обследование пробанда и членов его семьи. Второй метод - определение свертывающей активности фактора VIII и использование отношения свертывающей активности фактора к его антигенной части. Таким образом может быть идентифицировано 91-99% носителей гемофилии. Используется также прямой метод определения мутации гена фактора VIII в 22-м интроне (в нем чаще всего обнаруживаются аномалии гена), при котором выявляется 40-50% всех пациентов с аномальным геном при тяжелой гемофилии. Это самый точный, но и самый дорогой метод, доступный не всем семьям.

    Мутации гена фактора IX более легко идентифицируются генетически. Гемофилия В также  может быть определена путем измерения  активности плазменного фактора IX в 60-70% случаев.

    Пренатальная  диагностика гемофилии может быть осуществлена путем пункции ворсин хориона на 10-12-й неделе гестации или с помощью амниоцентеза после 15-й недели. Если маркеры ДНК недоступны для исследования, для определения прямого уровня активности АГФ VIII у плода берут пробы крови на 20-й неделе беременности. Из-за физиологически низкого уровня фактора IX у плода и новорожденного эта техника менее применима для диагностики гемофилии В.

    Общая частота осложнений у матери и  плода при амниоцентезе, пункции  ворсин хориона составляет 0,5-1% и 1-2%, соответственно. Взятие крови плода более сложно, потеря плода может быть в 1-6% случаев. Поэтому все перечисленные исследования проводятся с согласия супружеской пары. Пренатальная диагностика важна для предупреждения опасного для здоровья и жизни младенца внутричерепного кровотечения во время родов. Постнатальная диагностика гемофилии основывается на удлинении времени свертывания цельной крови или, более точно, на удлинении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) при нормальном времени кровотечения и протромбинового времени. После этих ориентировочных тестов определяется активность АГФ VIII и IX с помощью специальных пробирочных или автоматических методов. В настоящее время во избежание ошибок предпочтение отдается автоматическим методам определения указанных показателей с тестированными реагентами.

    Магнитно-резонансная  и компьютерная томография являются высокоинформативными методами в выявлении геморрагических осложнений у больных гемофилией позволяющие дать полную информацию о локализации, размерах, давности кровоизлияния, а также оценить состояние окружающих органов и тканей.

    Дифференциальный  диагноз. При дифференциальном диагнозе следует иметь в виду апластическую анемию, хронические формы лейкоза, полицитемию, тяжелые септические заболевания и другие формы геморрагического диатеза.

    С целью дифференциальной диагностики  гемофилии с болезнью Виллебранда  рекомендуется определять антиген факторов VIII и IX, особенно при легкой гемофилии. В отличие от болезни Виллебранда, которая тоже относится к врожденным коагулопатиям, уровень антигена факторов VIII и IX у больных гемофилией нормальный.

    Осложнения. Исследования головного мозга у больных гемофилией с помощью магнитно-резонансной и компьютерной томографии выявили у половины пациентов умеренное расширение субарахноидального пространства (наружная гидроцефалия), в одном случае субарахноидальная киста с атрофией височной доли.

    Результаты  компьютерной томографии показали, что  в каждом четвертом случае имели  место диффузные изменения структуры печени, уплотнение ее паренхимы, обеднение сосудистого рисунка. Данные изменения со стороны печени сочетались у этих больных с неоднородным очаговым уплотнением паренхимы поджелудочной железы, ее умеренной атрофией. Во всех этих случаях больные были инфицированы вирусами гепатита В и/или С, а также отмечалась умеренная гепатоспецифичная гиперферментемия. У половины обследованных больных наблюдалась умеренная деформация чашечно-лоханочного аппарата почек, визуализировались конкременты в полостной системе почек и мочевом пузыре. Со стороны надпочечников патологических изменений обнаружено не было. В единичных случаях визуализировались забрюшинные гематомы различного размера и давности.

    Лечение. Лечение при кровотечении - переливание крови, плазмы (при гемофилии А переливают кровь и плазму первых часов консервации или непосредственно от донора больному); кровоостанавливающие средства общего действия, антигемофильный глобулин (АГГ), высушенная свежая плазма; проводят местную остановку кровотечения.

    Раны  следует очистить от сгустков и промыть  раствором пенициллина в изотоническом растворе натрия хлорида. Затем накладывают марлю, пропитанную одним из кровоостанавливающих (адреналин, перекись водорода и др.) и богатых тромбопластином средств (гемостатические губки, грудное молоко). При гемофилии в качестве кровоостанавливающего средства может использоваться сыворотка крови человека и животных. Кровоточащая рана должна быть хорошо затампонирована.

    Получение в 80-е годы XX столетия очищенных концентратов АГФ VIII и IX радикально изменило тактику и возможности лечения гемофилии, изменило качество и продолжительность жизни больных детей. Рано начатое лечение суставных кровотечений уменьшило степень и частоту деформирующих артропатий, а организация "домашнего" лечения, различные варианты амбулаторной помощи без госпитализации и лишения ребенка домашней опеки создали иной психологический климат в семье.

    Общие принципы лечения больного гемофилией ребенка должны включать предварительный осмотр педиатром, гематологом, стоматологом, ортопедом желательно психологом и генетиком. Необходима координация действий всех специалистов. Должна быть составлена программа для каждого ребенка, определен вид геморрагического эпизода, при котором может быть оказана помощь на дому, амбулаторная или стационарная. При отсутствии кровотечений определяется частота обращений к специалисту для планового обследования (выявление инфицированности вирусами гепатитов, оценка функционального состояния печени). Один раз в год ребенок должен быть обследован на наличие ингибитора к факторам VIII или IX.

    Заместительная  терапия. В лечении больных гемофилией основным компонентом является своевременная  адекватная заместительная терапия, восполняющая уровень дефицитного фактора.

    Современная тактика лечения стала разрабатываться с конца 40-х годов прошлого века, когда началось фракционирование плазмы, были получены криопреципитат, препараты концентратов различных факторов плазмы, в том числе VIII и IX. Однако использование больших пулов (банков) донорской плазмы в производстве факторов привело в середине 80-х годов к инфицированию больных гемофилией ВИЧ в странах Западной Европы. В связи с возникшей проблемой все получаемые в настоящее время препараты подвергают различным видам инактивации вирусов: сухой и влажной термической обработке, обработке химическими детергентами (растворителями). Следующим этапом было получение высокоочищенных концентратов факторов с использованием моноклональных антител (MAT) и, наконец, использование генноинженерных технологий и получение рекомбинантных препаратов. Таким образом, был исключен риск передачи опасных вирусных инфекций (гепатитов, ВИЧ, ЦМВ).Однако некоторые вирусы (гепатит А, парвовирус В19) не имеют липидной оболочки и поэтому не разрушаются при указанных технологиях. Возможна передача их с препаратами факторов VIII и IX.

    Среди методов лечения больных гемофилией применяются следующие: лечение  по факту возникшего кровотечения (по обращаемости), лечение на дому и  профилактика.

    Наиболее  прогрессивный из этих методов - профилактический. Его целью является поддержание  дефицитного фактора на уровне около 5% от нормы, что предупреждает кровоизлияние  в суставы и мышцы. Профилактическое лечение в странах Западной Европы продолжается более 30 лет. Начинают его обычно в возрасте от 1-2 лет или сразу после первого гемартроза. Вводятся препараты 3 раза в неделю при ГА и 2 раза в неделю при ГВ (более продолжителен период выведения фактора IX) из расчета 25-40 МЕ/кг массы тела. Длительность профилактического лечения зависит от необходимости сохранения суставов в режиме гемостатической защиты и хорошего функционального состояния и может составлять от нескольких месяцев до нескольких десятилетий. Опыт такого лечения имеется в Швеции, Дании, Великобритании и других странах. Наблюдения показали, что у детей и взрослых при этом отсутствует поражение суставов, пациенты полностью социально адаптированы, могут заниматься спортом. Большим недостатком профилактического лечения является дороговизна получаемых концентратов: 90% стоимости лечения приходится на стоимость препаратов. Поэтому доступность профилактического лечения зависят от социального статуса родителей, экономических возможностей государства и развития страховой медицины. В нашей стране такой возможности нет, в том числе в связи с отсутствием высокоочищенных концентратов факторов VIII и IX. Число детей, находящихся на профилактическом лечении, составляет небольшой процент от числа нуждающихся Хотя, если оценивать в перспективе стоимость последующего содержания инвалидов с детства, безусловно, отдать предпочтение следует профилактическому лечению.

    Наиболее  распространенным в развитых странах  мира является метод лечения на дому. Применяется при нетяжелых геморрагических  кризах (носовые, десневые, поверхностные ранения кожи, при первых симптомах кровотечения в сустав после ушиба). Предварительно родителей обучают правилам введения препарата, технике внутривенных пункций, оказанию помощи при появлении аллергической реакции. Правилом являются сообщение родителей в соответствующий центр (отдел) о появлении кровотечения у ребенка, согласование вводимой первой дозы препарата, даты окончания лечения.

    Лечение на дому позволяет немедленно ввести препарат, предупредить нарастание гемартроза и кровотечения в мышцу, меньше травмировать ребенка. Наконец, она является более экономным, так как при рано начатом лечении уменьшается расход препарата. Вариантами лечения на дому являются выездные бригады, оказывающие помощь больным, фактически по обращаемости. Лечение по факту возникновения кровотечения остается наиболее распространенным методом лечения больных гемофилией в странах с недостаточным обеспечением средствами заместительной терапии. Большинство детей страдают прогрессирующей артропатией, являются инвалидами, социально дезадаптированы. Использование криопреципитата, концентрата нативной плазмы, свежезамороженной плазмы (СЗП) ведет к тому, что частота носительства вирусов гепатита С и В остается высокой. Наблюдаемые нами дети, получавшие до 90-х годов прошлого века вышеназванные препараты, были носителями вирусов гепатита С и В в 56% случаев. Ни один ребенок, получающий концентраты факторов VIII и IX, не инфицирован вирусами гепатитов. В настоящее время известно большое количество различных препаратов факторов VIII и IX разной степени очистки и способов обработки плазмы. Терапия эпизодов кровотечения имеет некоторые отличия при гемофилии А и В: при остром гемартрозе доза факторов VIII должна быть 25 ед/кг каждые 12 часов. Если сустав остается болезненным, лечение продолжается еще 2 дня. При гемофилии В доза фактора IX 15 ед/кг каждые 24 часа, далее - как при гемофилии А. При той и другой форме рекомендуется преднизолон коротким курсом 2-1 мг/кг в течение 3 дней. При повторных кровоизлияниях в сустав, на фоне текущего синовиита, артропатии, недостаточном эффекте проводимой терапии или невозможности адекватной терапии следует решать вопрос с ортопедом-гематологом о более агрессивном лечении - медикаментозной или хирургической синовэктомии. При кровотечениях в мышцу применение заместительной терапии может быть более длительным, поскольку особенностью кровотечений является "подливание" в нее после расширения режима и отмены фактора.