Фармацевтична промисловість України

 

ДР 1. Підготовка первинної  упаковки
ДР 1.1.2 Миття, ополіскування  та стерилізація флаконів	Температура		Оператор візуально стежить  за показниками приладів пульта керування	Оператор задає температуру		а)на вході в тунель у  зоні сушіння 110°С б) в середній зоні стерилізації 315±35°С в)на виходів зоні охолодження 35-65 °С
Випробування флаконів на  стерильність	Флакони			Висів на поживні середовища		Повинні бути стерильними
ДР 1.2 Підготовка стерильних алюмінієвих ковпачків
ДР 1.2.2 Миття алюмінієвих  ковпачків	Тривалість		Оператор візуально стежить  за показниками приладів пульта керування	Оператор задає час.		20 хв
ДР 1.2.3 Сушіння та стерилізація алюмінієвих ковпачків	Температура Тиск		Оператор візуально стежить  за показниками приладів пульта керування	Оператор задає температуру  та тиск		118 ºС 0.11 МПа
Випробування ковпачків на стерильність	Ковпачки			Висів на поживні середовища		Повинні бути стерильними
ДР 1.3 Підготовка стерильних гумових пробок
ДР 1.3.1 Миття, силіконування  та стерилізація гумових пробок	Тривалість Температура Тиск		Оператор візуально стежить  за показниками приладів пульта керування			40-50 хв 100до 120 ºС 0.7 МПа
Випробування гумових пробок на стерильність	Гумові пробки			Висів на поживні середовища		Повинні бути стерильними
ТП 2. Вирощування  біомаси
ТП 2.1. Вирощування посівного  матеріалу	pH, pO2, Піногасіння, Аерація і режим роботи мішалки, Кількість введеної глюкози  та лугу		Оператор візуально стежить  за показниками приладів пульта керування			6,9 ± 0,2 40 ± 15% По сигналу датчика За рівнем pO2   За рівнем pO2 і рН
ТП 2.2. Вирощування основної культури	Робоча температура pH, pO2, Піногасіння, Аерація і режим роботи мішалки Кількість введеної глюкози  та лугу		Оператор візуально стежить  за показниками приладів пульта керування			36,5 ± 0,5 ° С 6,9 ± 0,2 40 ± 15% По сигналу датчика   За рівнем pO2   За рівнем pO2 і рН
ТП  3. Виділення  тілець включення
ТП  3. Виділення тілець включення	рН, Температура Концентрація: трису-основного, сечовини, ЕДТА		Оператор візуально стежить  за показниками приладів пульта керування			6,8-7,0 10-14 ° С   0,1 М 1,5 М 1 мМ
ТП 4. Розчинення тілець включення
ТП 4. Розчинення тілець включення	рН 8, Концентрація: сечовини дітіотреїтолу		Оператор візуально стежить  за показниками приладів пульта керування			8,0   8 М 10 мМ
ТП 5. Ренатурація  гібридного білка
ТП 5. Ренатурація гібридного білка	рН,  температура		Оператор візуально стежить  за показниками приладів пульта керування			9-11 10-14 ° С
ТП 6. Очищення  ренатурованого гібридного білка  на КМ-сефарозі
ТП 6. Очищення  ренатурованого гібридного білка на КМ-сефарозі	Концентрація: Na-ацетатного буферу, рН		Оператор візуально стежить  за показниками приладів пульта керування			0,05 М 4,0 ÷ 5,5
ТП 7. Спільний гідроліз
ТП 7. Спільний гідроліз		Температура, рН	Оператор візуально стежить  за показниками приладів пульта керування			4-7 ° С 7,2-7,3
ТП 8. Високоефективна  рідинна хроматографія (ВЕРХ)
ТП 8. Високоефективна рідинна  хроматографія (ВЕРХ)
ТП 9. Кристалізація  інсуліну
ТП 9. Кристалізація інсуліну		Тривалість				1 год

 

Випробування первинної упаковки на стерильність

Відбір проб для контролю стерильності повинен проводитися  від кожної партії матеріалів первинної  упаковки до початку фасування або  розливу, а також в процесі  роботи. Один раз в два тижні  слід відбирати проби безпосередньо  після охолодження простерилізованих  матеріалів первинної упаковки для  контролю режиму стерилізації, а також  в кінці строку їх зберігання.

 З різних касет або  з різних місць транспортерної  стрічки від кожної партії  відбирати по 10 флаконів, пробок  або ковпачків..

  У лабораторії попередньо  готують стерильні ватні тампони  на скляних або металевих тримачах, вмонтованих в ватно - марлеві  пробки пробірок. Пробірки повинні  містити приблизно по 2 мл стерильної  води для ін'єкцій.

 В чашки Петрі розливають  по 20±5 мл живильного середовища  і витримують їх при температурі  30-35 °С протягом 24 годин. 

 Для виявлення росту  мікроорганізмів рекомендується  використовувати м'ясо - пептонний  агар. Поживні середовища N 1 і N 2 для  контролю мікробної забрудненості.  Можливе використання інших поживних  середовищ, що сприяють виявленню  росту мікроорганізмів.

 Одночасно з відбором  проб матеріалів первинної упаковки  бажано проводити контроль мікробної  контамінації повітря тих приміщень,  де проводився відбір проб [2].

Проведення  випробування

 На місці відбору  проб за допомогою пінцета  внести в конічні колби місткістю  250 мл, що містять по 100 мл рідкого  живильного середовища, по

2 – 3  флакона, по 10 пробок або ковпачків.

Колби  помістити в  термостати і витримати при температурах 20 – 25 °С  протягом 2-3 діб при щоденному  перегляді.

Матеріали первинної упаковки,  вважати стерильними при відсутності  росту мікроорганізмів в колбах.

 У разі виявлення  росту мікроорганізмів (тобто  нестерильними матеріалів первинної  упаковки) слід провести повторне  випробування стерильності готового  продукту, виробленого з використанням  матеріалів цих же партій, з  подвійною кількістю зразків.  При виявленні проростання мікроорганізмів  на  середовищі хоча б в одній  дослідної колбі при повторному  випробуванні, дану серію готового  продукту відбракують.

Контроль стерильності розчину

Контроль стерильності проводять  відповідно до вимог ДФУ .

Випробування на стерильність проводять за асептичних умов, використовуючи, наприклад, ламінар-бокс класу А, розташований у чистому приміщенні класу В, або ізолятор. Заходи, що вживаються для попередження мікробного забруднення, не мають чинити впливу на мікроорганізми, які можуть бути виявлені у зразку в результаті випробування.

Для проведення випробування на стерильність можуть бути використані  живильні середовища, наведені нижче. Рідке тіогліколіве середовище призначене насамперед для вирощування анаеробних бактерій, однак може бути також  використане для виділення аеробних бактерій. Соєво-казеїнове середовище призначене насамперед для вирощування  аеробних бактерій, однак може бути також використане для виділення  грибів. Допускається використання інших  живильних середовищ за умови, що буде доведена їхня здатність підтримувати ріст широкого спектру мікроорганізмів.

Випробування проводять, використовуючи метод мембранної фільтрації або метод прямого висівання.

Випробування  методом мембранної фільтрації. Використовують мембранні фільтри з номінальним розміром пор не більше 0.45мкм, здатні ефективно затримувати мікроорганізми (для водних розчинів, наприклад, використовують целюлозно-нітратні мембранні фільтри) Увесь вміст контейнера з випробуваним зразком переносять на мембранний фільтр, негайно фільтрують. Після відмивання мембранний фільтр переносять у живильне середовище або розрізають його на дві рівні частини, кожну з яких поміщають у відповідне живильне середовище. Посіви інкубують не менше 14діб при температурі від 30°С до 35°С(для виявлення бактерій) і при температурі від 20 °С   до 25° С (для виявлення грибів).

Випробування  методом прямого висівання. Випробуваний засіб вносять безпосередньо у живильне середовище у кількості не більше 10% від об"єму живильного середовища.

Облік і інтерпретація  результатів

Посіви переглядають періодично під час і після інкубаційного  періоду, візуально відмічаючи наявність  росту мікроорганізмів. Якщо випробуваний зразок викликає помутніння живильного середовища, що робить неможливим візуальний облік, то через 14 діб після початку  інкубації з кожної посудини переносять певну кількість середовища в  посудини з тим самим свіжим живильним  середовищем. Продовжують інкубацію  вихідних і повторних посівів. Загальний  час інкубації має становити  не менш як (14+7) діб від початку  випробування.

Лікарський засіб витримує випробування на стерильність, якщо при  візуальному обліку не виявляється  ріст мікроорганізмів. При наявності  росту мікроорганізмів вважають, що лікарський засіб не витримує випробування на стерильність, якщо не доведена невірогідність результатів випробування, викликана  причинами, не пов'язаними з випробуваним лікарським засобом.

 

Контроль пірогенності розчину

Аналіз на пірогенність сировини проводять у лабораторіях біологічного контролю відділу контролю якості на здорових кролях, на альбіносах масою 2-3.5кг, які утримуються на повноцінному раціоні.

Розчин лікарських препаратів вводять кролям у вушну вену, підігрітими  до температури 38.5°С. Випробування на пірогени полягає у вимірюванні підвищення температури тіла, спричиненого у кроликів внутрішньовенним введенням стерильного розчину випробуваного лікарського засобу.

Для дослідів використовують здорових кроликів масою не менше 1.5кг.

Напередодні увечері й  до повного завершення випробування кроликів позбавляють їжі; під час  випробування позбавляють води. Випробування проводять, використовуючи групу з  трьох кроликів. Перед введенням  випробуваний розчин нагрівають приблизно  до температури 38.5°С Розчин повільно вводять  у крайову вену вуха кожного кролика  протягом не більше 4хв. Об'єм, що вводиться, має бути не менш як 0.5 мл і не більш  як 10 мл на кілограм маси тіла.

Температуру кожного кролика  реєструють з інтервалом не більше 30 хв, починаючи не раніш як за 90хв перед введенням випробуваного  зразка і продовжуючи протягом 3 год після введення.

Випробування проводять  спочатку на групі із трьох кроликів, якщо необхідно, далі повторюють на наступних  групах із трьох кроликів до загальної  кількості чотири групи. Якщо сумарна  реакція у першій групі не перевищує  значення, наведеного у другій колонці  таблиці 1, то зразок витримує випробування. Якщо сумарна реакція перевищує  значення, наведене у другій колонці  таблиці, але не перевищує значення, наведеного в третій колонці таблиці, випробування повторюють, як зазначено  вище. Якщо сумарна реакція перевищує  значення, наведене у третій колонці  таблиці, зразок не витримує випробування.

Таблиця 6.1

Кількість кроликів	Зразок витримує випробування, якщо сумарна реакція не перевищує	Зразок не витримує випробування, якщо сумарна реакція перевищує
3	1,15°С	2,65°С
6	2,80°С	4,30°С
9	4,45°С	5,95°С
12	6,60°С	6,60°С

Кролі, що були в досліді, можуть бути використані повторно, але не раніше ніж за 3 доби і якщо введений їм до цього розчин лікарського  засобу був апірогенним.

Препарат повинен бути апірогенним.

 

Контроль токсичності  розчину

Аналіз на токсичність  готових лікарських препаратів проводять  у лабораторіях біологічного контролю відділу контролю якості на здорових білих мишах, на яких раніше не проводили  ніяких випробувань. Певну кількість  лікарського засобу, розчинену в 0.5мл води для ін'єкцій або у  стерильному розчині 9г/л натрію хлориду, вводять внутрівенно кожній п'ятій здоровій миші масою від 17 до 22г. Розчин вводять протягом інтервалу  часу від 15с до 30с.

Певну кількість лікарського  засобу, розчинену в 0.5мл води для "ін'єкцій  або у стерильному розчині 9г/л  натрію хлориду, вводять внутрівенно  кожній п'ятій здоровій миші масою від 17 до 22г. Розчин вводять протягом інтервалу  часу від 15с до 30с.

Зразок витримує випробування, якщо жодна миша не гине в межах 24 год або протягом часу, зазначеного  в окремій статті. Якщо більш як одна з тварин гине, зразок не проходить  випробування. У випадку загибелі однієї тварини випробування повторюють на 15 тваринах. Якщо при повторному випробуванні не гине жодна миша то препарат вважають нетоксичним. У випадку  загибелі хоча б однієї тварини препарат бракують.

 

 

 

РОЗДІЛ 3. Охорона  праці

Організація служби охорони праці на підприємстві

Охорона праці являє собою  систему законодавчих актів і  відповідних їм соціально-економічних, гігієнічних і організаційних заходів, які забезпечують безпеку здоров’я і працездатність людини в процесі  праці.

Завданням охорони праці  являється забезпечення безпечних, нешкідливих і сприятливих умов праці через вирішення багатьох складних завдань. Вирішальне значення в розв’язанні цих завдань  має науково-технічний прогрес. Використання досягнень науки та техніки сприяє підвищенню рівня безпеки праці, культури та організації виробництва, дозволяє полегшити працю, підсилити  її привабливість

     Служба охорони праці на підприємстві  виконує такі основні фукції:

• Опрацьовує ефективну цілісну систему управління охороною праці;
• Проводить оперативно-методичне керівництво роботою з охорони праці;
• Проводить для працівників інструктажі з охорони праці;
• Бере участь у розслідуванні нещасних випадків та аварій, формуванні фонду охорони праці підприємства і розподілі його коштів, роботі комісії з