Фармацевтична промисловість України

 

ТП 10.5. Очищення інсуліну на СП-сефарозі

Отриманий розчин наносять на хроматографічну колонку (Хк-53), заповнену  СП-сефарозою, попередньо врівноважену буфером: 2 М сечовина, 0,1 М амоній ацетат, рН 3,6. Промивання колонки проводять тим же буфером. Елюацію сорбованого інсуліну проводять лінійним градієнтом хлористого калію від 0 до 0,5 М у врівноважує буфері. Об'єднують фракції, що містять інсулін з чистотою не менше 95% (контроль методом ОФ ВЕРХ).

 

ТП 10.6. Високоефективна  рідинна хроматографія (ВЕРХ)

Використовують хроматографічну  систему Agilent 1100 (Agilent Technologies, США), що включає  насос (Н-56) для подачі рухомої фази і                      УФ-детектор. Використовують хроматографічну колону (Хк-57) , розміром 20 × 250 мм, упаковану силікагелевим сорбентом YMC-Basic (розмір частинок 10 мкм, пористість 20 нм). В реакторі (Р-55) готують рухливу фазу, яка містить 25% об. ацетонітрилу, 1,0% об. пропіонової кислоти, 0,05% об. етилформіат, решта - вода для ін'єкцій. Врівноважують хроматографічну колону рухомою фазою в об’ємі  80 мл зі швидкістю 5 мл / хв. 

 У підготовлену колонку  за допомогою насоса (Н-56) для подачі  проби з ємності подають розчин  інсуліну з попередньої стадії  очистки. 

Десорбується інсулін  рухомою фазою зі швидкістю 5 мл / хв у ізократичному режимі концентрації ацетонітрилу в рухомий фазі до закінчення виходу хроматографічного піку, відповідного інсуліну. Реєстрацію процесу поділу ведуть при 220 нм на проточному спектрофотометрі при чутливості приладу 2,0. Збір фракцій  білка ведуть за допомогою колектора  хроматографа. Зібрані фракції основного  піку інсуліну аналізуються на вміст  домішок методом ВЕРХ. 

Вихід основної фракції 87%. Хроматографічну  колону регенерують 50% об. водним ацетонітрилі в обсязі 80 мл зі швидкістю 5 мл / хв.

Після очищення отримують  високоочищений інсулін людини з  вмістом основної речовини 98,5%.

 

ТП 10.7. Кристалізація  інсуліну

Високоочищений  інсулін  з попередньої стадії подають  в реактор (Р-58) об’ємом 50 л, заповнений водою для ін’єкцій.  Включають  перемішуючий пристрій і додають  протамін сульфат. Реакція триває 1 год. В результаті реакції утворюється  нерозчинний осад (дрібнодисперсні  кристали).

 

ТП 11. Приготування суспензії для ін’єкцій

Стадія приготування розчину  включає наступні операції: ізотонування, стабілізація та дезінфікація.

ТП 11.1. Ізотонування

В реактор для приготування розчину, заповнений розрахованою кількістю  води для ін’єкцій, вносять суспензію  з попередньої стадії. Включають  перемішуючий пристрій, після чого додають хлорид цинку для ізотонування розчину.

 

ТП 11.2. Стабілізація

Після ізотонування в  реактор  вносять натрію фосфат двозаміщений дигідрат, який володіє буферними  властивостями, та гліцерин який є спів розчинником.

 

ТП 11.3. Стерилізація

В розчин вносять метакрезол , фенол, які володіють дезінфікуючими властивостями.

 

 

ПМВ 11. Пакування, маркування, відвантаження

ПМВ 11.1. Розлив у  флакони

Для фасування препарату  у флакони використовують автоматичну  лінію розливу ТБ-055 (Па-59).

Робочий цикл лінії включає наступні операції:

• подача флаконів з завантажувального  столу з конвеєру до осередку поворотного  столу;

• захоплення флакона поворотним столом і подача його на позицію  дозування;

• дозований розлив препарату  вбудованим рідинним дозатором на декількох  послідовних позиціях;

• установка гумової пробки в горловину флакона (виконавчий пристрій – вібробункер з орієнтатором);

• надягання алюмінієвого ковпачка (виконавчий пристрій –вібробункер з орієнтатором);

• герметичне роликове закатування ковпачка ;

• вивантаження готових  флаконів на конвеєр і подача на накопичувальний стіл.

 

ПМВ 11.2 Нанесення  самоклеючих етикеток

Флакони подаються по конвеєру на позицію наклеювання етикеток. При підході флакона в зону наклеювання етикеток подається сигнал датчика на спрацювання аплікатора і подачу етикетки. Аплікатор забезпечує подачу етикетки і видалення захисної стрічки. Далі при проході з обертанням флакона з нанесеною етикеткою між губкою і механізмом вертикальної обкатки відбувається обтиск і наклеювання етикетки на флакон.

 

 

 

 

ПМВ 11.3 Пакування  флаконів у картонні коробки

Конвеєр подачі флаконів переміщує  флакони в передавальний вузол. Передавальний вузол горизонтально  направляє флакони на вхід вузла  подачі. Пневматичний циліндр переміщує  флакони в станцію транспортування.

Станція транспортування  використовується для переміщення  флаконів в вузол картонування. Пневматичний циліндр заштовхує продукт в  сформовану картонну пачку.

Оператор закладає складені картонні пачки в магазин. Картонна пачка подається вниз за допомогою  вакууму.

Оператор розміщує попередньо складені анотації в магазин.

Розмір магазину регулюється  в залежності від розміру анотацій. Попередньо складена анотація подається  вниз за допомогою вакууму.

Картонна пачка подається  вниз за допомогою вакууму і формується механічно.

Продукт і складена анотація подаються всередину картону  за допомогою пневматичного циліндра. Машина по напрямних закриває клапана  картонній пачки і переміщує  готовий продукт на вихід.

Вузол нанесення тиснення на картонну пачку розташовується на протилежній стороні від оператора. Макс. тиснення - 3 лінії по 12              символів [13].

 

ЗВ 12. Знешкодження відходів

Технологічний процес розфасовки стерильних ін’єкційних  перартів  передбачає утворення  стічних вод. При промиванні устаткування, мийці змінних комплектуючих  деталей і пранню утворяться стоки  зі змістом залишкових кількостей субстанції лікарської речовини.

Стоки, що утворяться, збираються по окремій системі каналізації  в заглиблену ємність, відкіля насосом  перекачують у збірники, аналізуються і, при необхідності, нейтралізуються  додаванням 2-4% розчин лугу. Використовувані  у виробництві субстанції нестабільні  і розкладаються у воді, при рН більш 8,5 відбувається інтенсивний гідроліз. Розщеплюється складний-ефірний зв'язок і всі продукти розщеплення біологічно неактивні і неефективні. Для ефективної нейтралізації передбачене перемішування стоків насосом. Після нейтралізації проаналізовані стоки, що містять припустиму кількість домішок, скидаються у виробничо-побутову каналізацію. Для виключення аварійних ситуацій передбачено два збірники.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.5. Матеріальний  баланс

Назва сировини і  напівпродуктів	Кількість	Назва кінцевого  продукту, відходів                                                               та втрат	Кількість
Центрифугування культуральної  рідини
Біомаса E. coli     Втрати	8,96 кг     3%	Концентрат клітин   Втрати	8,67 кг     0,26 кг
Всього	8,96 кг	Всього	8,96 кг
Виділення тілець включень
Концентрат клітин     Втрати	8,67 кг       10%	Тільця включення   Відходи   Втрати	2,66 кг   5,79 кг   0,22 кг
Всього	8,67 кг	Всього	8,67 кг
Розчинення тілець включень
Тільця включення   Відходи	2,66 кг     68%	Гібридний білок   Відходи	0,84 кг     1,82 кг
Всього	2,66 кг	Всього	2,66 кг
Ренатурація гібридного білку
Гібридний білок         Втрати	0,84 кг         5,95%	Ренатурований гібридний  білок Відходи   Втрати	0,41 кг      0,38 кг   0,05 кг
Всього	0,84 кг	Всього	0,84 кг
Осадження домішкових білків
Ренатурований гібридний  білок       Втрати	0,84 кг         0,23%	Освітлений гібридний  білок Відходи   Втрати	0,62 кг     0,2 кг   0,02 кг
Всього	0,84 кг	Всього	0,84 кг
Очищення ренатурованого білка
Освітлений гібридний  білок   Відходи	0,62 кг     0,78%	Очищений гібридний білок Відходи	0,54 кг     0,08 кг
Всього	0,62 кг	Всього	0,62 кг
Гідроліз гібридного білка
Очищений гібридний білок Втрати	0,54 кг   3,7%	Гідролізат    Втрати	0,52 кг   0,02 кг
Всього	0,54 кг	Всього	0,54 кг
Виділення інсуліну
Гідролізат   Відходи	0,52 кг   75%	Інсулін   Відходи	0,13 кг   0,39 кг
Всього	0,52 кг	Всього	0,52 кг
Очищення інсуліну
Інсулін	0,13 кг	Очищений інсулін Відходи	0,11 кг   0,02 кг
Всього	0,13 кг	Всього	0,13 кг
Ізотонування
Очищений інсулін Цинку хлорид	0,11 кг   0,105 кг	Очищений інсулін Цинку хлорид	0,11 кг   0,105 кг
Всього	0,215 кг	Всього	0,215 кг
Стабілізація
Очищений інсулін Цинку хлорид   Натрію фосфат двозаміщений дигідрат   Гліцерин	0,105 кг   0,1 кг   0,066 кг       3,150 кг	Очищений інсулін Цинку хлорид   Натрію фосфат двозаміщений дигідрат   Гліцерин	0,105 кг   0,1 кг   0,066 кг       3,150 кг
Всього	3,431 кг	Всього	3,431 кг
Стерилізація
Очищений інсулін Цинку хлорид   Натрію фосфат двозаміщений дигідрат   Гліцерин   Метакрезол     Фенол	0,105 кг   0,1 кг   0,066 кг       3,150 кг   0,047 кг   0,021 кг	Очищений інсулін Цинку хлорид   Натрію фосфат двозаміщений дигідрат   Гліцерин   Метакрезол     Фенол	0,105 кг   0,1 кг   0,066 кг       3,150 кг   0,047 кг   0,021 кг
Всього	3,499 кг	Всього	3,499 кг

 

Розрахунок і  вибір кількості основного обладнання

Вибір обладнання здійснюється виходячи з наступних характеристик:

• найбільший обсяг потужності та менша кількість одиниць обладнання;
• найменші габаритні розміри;
• найменше споживання електроенергії, кВт.

Кількість апаратів для здійснення однієї операції розраховують

виходячи з їхнього  добового циклу роботи та з урахуванням  запасу потужності (резерв апаратів):

 

 

 

Де П_річ – річна потужність обладнання, П_річ = 360000 фл/рік;

К_рез – коефіцієнт резерву потужності (К_рез= 1,1 – 1,5);

Т_ц – тривалість циклу, яка включає підготовчі операції та операції технологічного процесу;

П_зм – потужність обладнання за зміну (зазначена в специфікації);

К_зап – коефіцієнт заповнення (для апаратів автоматичної мийки та фасувальних автоматів К_зап = 99,99 % або 0,9).

Зазначимо, що тривалість циклу  для даного виробництва не співпадає  з тривалість зміни.

Стадія ДР 1.1. Підготовка стерильних флаконів потребує використання 2-х різних апаратів: ультразвукової машини для миття флаконів та стерилізаційного тунеля.

Ультразвукова машина для миття флаконів. Автомат QUARCO компанії Q-Technologies Group GMBH. Потужність3000 фл/год.;

 

 

Стерилізаційний тунель. Загальна потужність 4000 фл/год

 

 

Стерилізаційний тунель = 1 апарат.

 

На стадії ДР 1.2. Підготовка стерильних алюмінієвих  ковпачків використовуємо один вид обладнання: установка для миття, стерилізації та сушіння алюмінієвих  ковпачків.

Продуктивність машини 20 000 ковпачків

 

= 0,15 =1

Установка підготовки стерильних алюмінієвих ковпачків = 1апарат.

На стадії ДР 1.3. Підготовка стерильних гумових пробок використовуємо один вид обладнання: установка миття, силіконування, стерилізації та сушіння гумових пробок.

Загальна потужність машини 20 000 пробок/год

 

 

Установка підготовки стерильних гумових пробок = 1 апарат.

 

 

На стадії ТП 9. Приготування суспензії для ін’єкцій передбачено 1 реактор для приготування суспензії об’ємом 50 л, 1 збірник для отримання суспензії після змішування.

 

На стадії ПМВ 10. Розлив у флакони використовуємо комплексну лінію для дозування та укупорки та закатки флаконів. Продуктивність – 3 000 фл/год.

 

Апарат для дозування  та укупорки = 1 апарат.

Стадія ПМВ . Пакування, маркування, відвантаження. На цій стадії використовується 2 різні установку:

Установка з нанесення самоклеючих етикеток  на флакони. Продуктивність – 6000 фл/год.

 

 

Установка для маркування = 1 апарат.

Машина для упакування флаконів в пачки марки PBI 12.

Продуктивність  –  4200 пачок/год.

 

 

 

Установка для упакування = 1 апарат.

 

 

2.6. Контроль виробництва

Номер контрольної  точки та назва стадії	Об’єкт контролю та показник що визначається		Метод контролю	Періодичність перевірки  та порядок відбору проб		Нормативна характеристика показника, що визначається
ДР 1. Санітарна  підготовка виробництва
ДР 1.1.1. Підготовка технологічного одягу	Одяг, пральна машина		Одяг візуально, Температура прання виставляється  персоналом на пульті управління	Персонал переглядає одяг і задає температуру прання і  подачу миючого засобу		Пошкоджений одяг викидається, придатний одяг  подається на прання
ДР 1.1.1.3 Сушіння технологічного одягу	Температура		Температура сушіння виставляється  персоналом на пульті управління	Персонал задає температуру		придатний одяг  подається  на стерилізацію
ДР1.1.5. Стерилізація одягу	Одяг, мікробіологічна чистота		Висів на чашки Петрі змивів з одягу	Працівники лабораторії  ВКЯ		КУО>1
ДР 1.2. Підготовка приміщень	Чистота приміщень		Візуально. Відсутність миючих засобів у промивній воді. Висів  на чашки Петрі змивів з обладнання	Технік-технолог приготування розчинів, майстер зміни, лаборант ВКЯ.		Відсутність слідів миючих засобів у промивній воді. КУО>1
ДР 1.2 Підготовка миючих та дезінфікуючих розчинів
ДР 1.2.1. Підготовка миючого  засобу «Петролайт»	Миючи засіб		Візуально.  Методики визначення концентрації	Технік-технолог приготування розчинів.		Визначення концентрації та піноутворення  приготованих розчинів миючих засобів
ДР 1.2.2Підготовка розчину  пероксиду водню	Пероксиду водню		Візуально.  Методики визначення концентрації миючих засобів	Технік-технолог приготування розчинів.		Визначення концентрації
ДР 1.3. Підготовка приміщень
ДР 1.3.1. Щоденне прибирання виробничих приміщень	Чистота приміщень		Візуально. Відсутність миючих засобів у промивній воді. Висів  на чашки Петрі змивів з обладнання	Технік-технолог приготування розчинів, майстер зміни, лаборант ВКЯ		Відсутність слідів миючих засобів у промивній воді. КУО>1
ДР 1.4 Підготовка обладнання
ДР 1.3.1. Миття та дезінфекція	Чистота обладнання		Візуально	Технолог, майстер зміни		Візуальний контроль якості миття
ДР 1.3.2. Ополіскування	Чистота обладнання		Візуально. Аналіз промивної  води з обладнання	Технік-технолог приготування розчинів		Візуально. Відсутність слідів миючих засобів у промивній воді.
ДР 1.3.4. Стерилізація	Якість стерилізації		Висіви на чашки змивів з обладнання	Ліборант ВКЯ		КУО>1
ДР 1.5. Підготовка стерильного технологічного повітря
ДР 1..2. Попередня очистка  повітря	Повітря		За допомогою датчиків	Наявність пилу в повітрі  визначається датчиками, які фікусують  і сигналізують про кількість  часток діаметру 5 мкм. На панелі управління		Не допускається наявність  часток діаметром більше 5 мкм. Е=80%
ДР 1.4.3. Стабілізація термодинамічних  показників повітря	Температура, тиск, вологість  повітря		Манометр технічний, термометр, психрометр	Температура та тиск визначаються безперервно під час транспортування. Автоматичний регулятор температури. Манометр технічний. Психрометр вимірює  вологість повітря.		t=600C, W=60%, Р=0,1 МПа
ДР1.4.4. Очищення повітря в  фільтрі тонкої очистки.	Повітря		За допомогою датчиків	Наявність пилу в повітрі  визначається датчиками, які визначають кількість часток діаметру 0,5 мкм		Не допускається наявність  часток діаметром більше 0,5 мкм. Е=99,95%
ДР1.4.5. Стерилiзуюча фiльтрацiя	Повітря		За допомогою датчиків	Наявність пилу  та в повітрі  визначається датчиками, які фікусують  і сигналізують про кількість  часток діаметру 0,5 мкм		Не допускається наявність  часток діаметром більше 0.5 мкм. Е=99,9995%
ДР 1.6. Отримання  води очищеної
ДР 1.6.1.1. Надходження води з мiського водоканалу		Вода очищена:показники  якості відповідно методик	Візуальний, фізико-хімічний, мікробіологічний		Щодня ВКЯ, для кожної операції з записом в журналі	Відповідність за всіма показниками
ДР1.6.1.3 Очистка на вугiльних фiльтрах		Вода	Визначення концентрації вміст хлорид-іонів		Щодня лаборанти з записом  в журналі	Менше ніж в воді питній
ДР 1.6.1.4 Очистка на дегазаторах		Якість води	За методиками визначення концентрації розчинених газів		Лаборант ВКЯ	Е=97,9-99,9%
ДР 1.6.1.5 Iонно-обмiнна фiльтрацiя		Тиск	Технічний манометр		Технік-технолог цеху очистки  води	Р=1-1,2 МПа