Фармацевтична промисловість України

Вода для ін‘єкцій чи інші розчинники, а також шприци та голки повинні бути стерильними  і непірогенними. Лікарські засоби, які досліджуються, повинні бути стерильними. Їх вводять кроликам у  вушну вену. Кролики, які були досліджені, можуть бути використані для повторного визначення пірогенності, але не раніше ніж через 3 доби, якщо введений їм до цього розчин лікарського засобу чи вода для ін‘єкцій були непірогенними. Якщо ж введений розчин лікарського  засобу чи вода для ін‘єкцій оказались  пірогенними, кролики можуть бути використані для подальших дослідів через 2 неділі. При підвищенні температури у кроликів у подібних випадках на 1,2°С і більше вони використовуються через 3 неділі. Якщо досліджувані речовини володіють антигенними властивостями, то одних і тих же кроликів не можна використовувати для випробування повторно.

Супровідні  білки. Рідинна хроматографія (2.2.29), як описано у випробуванні «Кількісне визначення».

Таблиця1.2

Програма хроматографії

Час(хв)	Рухомафаза А    (% об/об)	Рухома фаза В    (% об/об)
0-30	42	58
30-44	42→11	58→89
44-50	11	89

 

Розчини витримують при температурі (2-8) ºС і використовують протягом 24 год. Придатність хроматографічної системи (коефіцієнт розділення, лінійність) перевіряють, як описано в розділі  «Кількісн визначення». Якщо необхідно, коригують співвідношення рухомих  фаз для забезпечення повного  виходу А21 дезамідоінсудіну свинячого  перед початком градієнта. Профіль  градієнта може бути откорегований  для забезпечення повного виходу всіх супровідних домішок інсуліну.

Хроматографують 20 мкл розчину  порівняння (а), 20 мкт розчину порівняння (b), 20 мкл розчину порівняння (с) і 20 мкл випробовуваного розчину. Якшо необхідно, коригують об'єм інжекції у межах від 10 мкл і 20 мкл залежно  від виконання вимог із лінійності, як описано в розділі «Кількісне визначення». Хроматографують протягом близько 50 хв. На хроматоірамі розчину  порівняння (а) А21 дезамідоінсудін людський виявляється як невеликий пік  після основного піка і має  відносний час утримування по відношенню до основного піка близько 1.3.

На хроматограмі випробовуваного  розчину площа піка А2І дезамідоінсудіну людського не має перевищувати 2.0 % суми площ усіх піків; сума площ усіх піків, крім піків інсуліну людського  та А21 дезамідоінсудіну людського, не має перевищувати 2.0 % суми площ усіх піків.

Цинк. Не більше 1.0 %, у перерахунку на суху речовину. Атомно-абсорбційна спектрометрія (2.2.23, метод 1).

Випробовуваний розчин. 50.0 мг субстанції розчиняють у 0.01 М розчині  кислоти хлористоводневої та доводять об'єм розчину тією самою кислотою до 25.0 мл. Якщо необхідно, доводять 0.01 Мрозчином  кисютихіюристоводневоїю необхідної концентрації (наприклад, від 0.4 мкг/мл Zn до 1.6 мкг/мл Zn).

Розчини порівняння. Свіжоприготовані розчини, що містять 0.40 мкг/мл Zn, 0.80 мкг/мл Zn, 1.00 мкг/мл

Zn. 1.20 мкг/мл Zn, 1.60 мкг/мд Zn. готують  відповідними розведеннями еталонного  розчину цинку (5мг/мл Zn) 0.01 М розчином  кислоти хлористоводневої.

Джерело випромінювання: лампа  із порожнистим цинковим катодом.

Довжина хвилі: 213.9 нм.

Полум'я: повітряно-ацетиленове  підхожого складу (наприклад, 11 літрів повітря та 2 літри ацетилену за хвилину).

Сульфатна зола. (2.4.14). Не більше 2.5 %, у перерахунку на суху речовину. Визначення проводять із 0.200 г субстанції.

Бактеріальні  ендотоксини.  (2.6.14). Менше 10 МО/мг, якщо субстанція призначена для виробництва лікарських засобів для парентерального застосування без подальшої процедури видалення бактеріальних ендотоксинів.

 

Кількісне Визначення

Рідинна хроматографія (2.2.2).

 Випробовуваний розчин. 40.0 мг субстанції розчиняють у  0.01 Мрозчині кислоти хлористоводневої  та доводять об'єм розчину тим  самим розчинником до 10.0 мл.

Розчин порівняння (а). Вміст  віали ФСЗ інсуліну людського  розчиняють у 0.01Мрозчині кислоти хлористоводневої до концентрації 4.0 мг/мл.

Розчин порівняння (b). Вміст віали ФСЗ інсуліну свинячого розчиняють у 0.01Мрозчині кислоти хлористоводневої до концентрації 4.0 мг/мл.

Розчин порівняння (с). 1.0 мл розчину порівняння (Ь)доводять 0.01 М розчином кислоти хлористоводневої до об'єму 50.0 мл. До 1.0 мл одержаного розчину  додають 1.0 мл розчину порівняння (а).

Розчин порівняння (d). 1.0 мл розчину порівняння (а) доводять 0.01 розчином кислоти хлористоводневої до об'єму 10.0 мл.

Розчин для перевірки  придатності хроматографічної системи: змішують 1.0мл розчину порівняння (а) і 1.0 мл розчину порівняння (Ь).

Розчини зберігають при температурі (2-8) °С і використовують протягом 48 год. Якщо використовують автоматичний інжектор, розчини зберігають при

температурі (2-8) °С.

Колонка:

— розмір: 0.25 м х 4.6 мм.

— нерухома фаза: силікагель октадекилеші іьний для хроматографії  Р (5 мкм).

— температура: 40 °С.

Рухома фаза: рухома фаза А — рухома фаза В (42:58). якщо необхідно, коригують склад суміші.

Наведені нижче розчини  готують і витримують при температурі  не нижче 20 °С:

— рухома фаза А: 28.4г натрію сульфату безводного Р розчиняють у  воді РІ доводять об'єм розчину тим  самим розчинником до 1000 мл; додають 2.7 мл кислоти фосфорної Р: якщо необхідно, доводять до рН 2.3 етаноламіном  Р. фільтрують і дегазують;

— рухома фаза В: змішують 550 мл рухомої фази А та 450 мл ацетонітрилу Р. Одержаний розчин нагрівають до температури  не нижче          20 °С для запобігання утворенню  осаду (змішування рухомої фази з  ацетонітрилом є ендотермічним  процесом); фільтрують і дегазують.

Швидкість рухомої фази: 1 мл/хв.

Детектування: спектрофотометрично  за довжини хвилі 214 нм.

Придатність хроматографічної системи:

— коефіцієнт розділення: хроматографують 20 мкл розчину для перевірки  придатності хроматоірафічної системи  та 20 мкл розчину порівняння (b).

Час хроматоірафування розчину  для перевірки придатності хроматографічної системи має становити не менше  часу, необхідного до повного виходу основного піка на хроматограмі розчину  порівняння (b). На хроматограмі розчину  для перевірки придатності хроматографічної системи ідентифікують піки, відповідні інсуліну свинячому та інсуліну людському. Результати аналізу вважаються вірогідними, якшо коефіцієнт розділення для піків  інсуліну людського та інсуліну свинячого  становить не менше 1.2. Якшо необхідно, для досягнення належного розділення регулюють співвідношення рухомих  фаз А і В;

— лінійність: хроматографують 20 мкл розчину порівняння (а) і 20 мкл  розчину порівняння (d). Результати аналізу  вважаються вірогідними, якщо площа  основного піка на хроматограмі розчину  порівняння (а) становить (10±0.5) площі  основного піка на хроматограмі розчину  порівняння (d). Якщо ця умова не виконується, коригують об'єм інжекції в межах  від 10 мкл до 20 мкл залежно від  ступеня лінійності сигналу детектора.

Об'єм інжекції: 20 мкл випробовуваного  розчину та 20 мкл розчину порівняння (а).

Вміст інсуліну людського C₂₅₇H₃₈₃N₆₅О₇₇S₆ у сумі із А 21 дезамідоінсуліном людським визначають, використовуючи площі відповідних піків на хроматографах випробовуваного розчину та розчину порівняння (а) та зазначений вміст інсуліну людського у сумі із А21 дезамідоінсуліном людським у ФСЗ інсуліну людського.

 

 Зберігання

Зберігати в захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі від 2°C до 8°C (у холодильнику). Не заморожувати!

Флакон з інсуліном після початку застосування зберігати при температурі нижче 30°C захищаючи від надмірного тепла та сонячних променів.

Після початку застосування термін придатності препарату — 28 днів.

Термін придатності — 2 роки. Не вживати препарат після закінчення терміну придатності.

 

 Маркування

Зазначають: яким саме способом одержують субстанцію: ферментативною модифікацією інсуліну свинячого або  за допомогою р-ДНК-технології.

 

 

 

 

 

АТС класифікація

Код препарату A10AС01

Код A.                Засоби, які  впливають на травну систему  і метаболізм

Код A10.            Засоби  для лікування цукрового діабета

Код A10A.          Інсуліни

Код A10AC.       Інсуліни середньої дії та їх аналоги

Кад A10AC01.   Інсулін (людський)

 

2.2. Обгрунтування вибору технологічної схеми виробництва інсуліну

Обгрунтування стадії санітарна підготовка персоналу

Оснащення виробництва системами  з ламінарним потоком і подача в приміщення чистого і стерильного  повітря не вирішують проблеми чистого  повітря, тому що працюючий у приміщенні персонал також являється активним джерелом забруднення. Тому в «чистих» виробничих приміщеннях під час  роботи повинна знаходитися мінімальна кількість робітників, що передбачена  відповідними інструкціями.

Важливим є захист ліків  від забруднень, джерелом яких служить  людина, одна з основних проблем  технологічної гігієни, і вирішується  вона завдяки особистій гігієні  співробітників і використання технологічного одягу. У чистих зонах повинна  бути присутня тільки мінімальна кількість  персоналу, що вимагається; це особливо важливо при ведені технологічного процесу в асептичних умовах. Інспектування  і контроль, наскільки це можливо, варто здійснювати ззовні чистих зон.

Необхідні високі вимоги до особистої гігієни і чистоти. Співробітники, зайняті у виробництві, повинні бути проінструктовані про  те, що вони зобов'язані доповідати про будь-які обставини, що можуть бути причиною поширення забруднень; при виникненні таких обставин бажані періодичні перевірки здоров'я співробітників. Дії, що приймаються по відношенню до персоналу, що може стати джерелом мікробіологічної контамінації, повинні визначатися  призначеною компетентною особою. Переодягатися  і митися необхідно відповідно до письмових методик, розроблених  так, щоб звести до мінімуму ризик  контамінації одягу для роботи в  чистих зонах і не внести забруднення  в чисті зони. Персонал, що входить  у виробниче приміщення, повинний бути одягнений у спеціальний  одяг, що відповідає виробничим операціям, які вони виконують. Технологічний  одяг персоналу повинен відповідати  класу чистоти тієї зони, у якій він працює, і виконувати своє основне  призначення  − максимально захищати продукт виробництва від часток, що виділяє людина .

Основне призначення технологічного одягу працівників − максимально  захищати продукт виробництва від  часток, що виділяє людина. Особливе значення має тканина, з якої виготовляється технологічний одяг. Вона повинна  володіти мінімальним ворсовиділенням, пилоємністью, пилопроникністю, а також  повітрепроникністю не нижче 300 м³/(м²/с), гігроскопічністю не менше 7%, не накопичувати електростатичного заряду.

До персоналу і технологічного одягу, призначеної для зон різних типів, пред'являються наступні вимоги:

До працюючим у чистих зонах, необхідно пред'являти високі вимоги у по відношенню до особистої  гігієни і чистоти. У чистих приміщеннях  не можна носити ручні годинник, ювелірні вироби, косметику. Велике значення грає і частота зміни одягу, що залежить від кліматичних умов і  пори року.

Весь персонал (включаючи  зайнятий прибиранням і технічним  обслуговуванням), що працює в чистих зонах, повинний проходити систематичне навчання по предметах, що відносяться  до правильного виробництва стерильних продуктів, включаючи гігієну й  основи мікробіології.

 

Обгрунтування вибору миючих та дезінфікуючих засобів

Для санітарної обробки застосовують миючі, дезінфікуючі та миючо-дезінфікуючі засоби, які в установленому порядку  зареєстровані в Україні і  дозволені для застосування при  митті та дезінфекції приміщень, тари, інвентарю, технологічного обладнання та інших об’єктів у хіміко-фармацевтичній промисловості.

Дезінфікуючі засоби повинні  забезпечити знезараження поверхонь  робочих приміщень, обладнання, інвентар від патогенних і сапрофітних  мікроорганізмів. Антисептичні засоби повинні забезпечувати загибель патогенних та сапрофітних мікроорганізмів  на шкірі рук персоналу. Розчини  дезінфікуючих засобів використовуються після ретельного миття об’єктів, оскільки залишки сировини, напівфабрикатів, готової продукції або миючих засобів знижує ефективність знезараження об’єктів.

Мийні засоби повинні забезпечувати  повне  видалення  механічного,  білкового та жирового забруднень.

На даному виробництві  лікарського засобу використовується засіб «Петролайт». В якості активної діючої речовини містить суміш 4 амонійних  солей. Добре  розчиняється  у  воді.   Водні розчини дезефекту  не кородують об'єкти, виготовлені  з металлу, скла, полімерних матеріалів та  гуми  легко  змиваються,  не залишаючи нальоту. Засіб відноситься  до   помірно   небезпечних   речовин   при інгаляційному  надходженні  до організму. Не виявляє  сенсибілізуючих і канцерогенних  властивостей. «Петролайт» виявляє  бактерицидні властивості.