Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм

   Помимо физиологической опасности, применение консервантов связано с решением ряда биофармацевтических проблем, в частности с возможным изменением активности лекарственных веществ (особенно консервантов, являющихся соединениями четвертичного аммония). Поэтому применение консервантов требует большой осторожности и серьезного всестороннего исследования вопроса, включая его физиологические и биологические аспекты. [1]

 

   Корригирующие вещества. Эту группу вспомогательных веществ применяют для исправления вкуса, цвета и запаха в различных лекарствах, особенно применяемых в детской практике. В последнее десятилетие отмечается заметная тенденция к расширению ассортимента корригирующих веществ.

    Все корригирующие вещества можно разделить на две группы:

1. Вещества, исправляющие вкус и запах.

2. Вещества, исправляющие цвет.

   В первую группу входят сахар свекольный, фруктово-ягодные сиропы, сироп сахарный, мед, сахар молочный, сахар, глюкоза, сахарин, глицирризиновая кислота и ее соли и другие «сладкие» вещества. Сюда же относят сложные эфиры («фруктовые») – ананасный, яблочный, грушевый и т.д., различные эфирные масла – розовое, бергамотовое и т.д., а также пряности – продукты гвоздики, имбиря, ванилин и т.д. и вещества, снижающие вкусовые ощущения.

   В последние годы в решении проблемы «вкуса» лекарств специалисты особое место отводят так называемым интенсификаторам вкуса, являющимися в химическом отношении естественными метаболитами обмена веществ. В частности, одним из весьма перспективных корригирующих веществ подобного типа являются 5-нуклеотиды, производство которых еще в 1970 г. превысило несколько сотен тонн.

   Ко второй группе корригирующих веществ принадлежат различные окрашенные сиропы (малиновый, вишневый и др.), природные красители (каротин, крутин, шафран и т.д.). Значительно реже в этой группе используют синтетические красители. Применение корригирующих веществ требует проведения тщательных предварительных исследований в связи с возможным влиянием этих вспомогательных веществ на стабильность действующих ингредиентов, их всасывание и фармакологическую активность. [1]

  

   Красящие вещества. Вспомогательные вещества этой группы применяются главным образом по соображениям безопасности (например, подкрашивание раствора ртути дихлорида для отличия его от других растворов), вследствие необходимости идентификации некоторых лекарств (например, окрашивание прессованных суппозиториев), по эстетическим соображениям, а также с целью более благоприятного воздействия на психику больных, особенно детей. Однако введение в лекарства красящих веществ, правда, в меньшей степени, чем консервантов, все же остро ставит проблему всестороннего выяснения их влияния на системы и функции организма, с одной стороны, и с другой – на возможное изменение активности лечебной субстанции в присутствии дополнительного компонента – красящего вещества.

  Учитывать бесполезность красящих веществ в развитии фармакологической реакции и опасность их для организма как нежелательных химических добавок, ученые стараются ограничить сферу их применения в производстве лекарств, по возможности обходят естественными красителями.

   В промышленности используются следующие синтетические красители: тартразин, растворы которого имеют золотисто-желтый цвет, индиго – краситель синего цвета и эозин, образующий растворы красно-розового цвета. В опытах не установлено побочного действия тартразина на животных, однако строение ядра этого красителя заставляет ученых настороженно относиться к его применению. Считается, что необходимо дальнейшее исследование превращений тартразина у человека с целью полного исключения его отрицательного действия.

 

   Газы. Это особая группа вспомогательных веществ используется в практике приготовления лекарств, требующих специальной защиты от агрессивной среды (ампулирование в токе азота, углекислого газа, водяного пара и т.д.), или в качестве пропеллентов и среды в новой лекарственной форме – аэрозольных баллонов, а также в других ингаляционных лекарствах. Обычно в качестве пропеллентов применяют вещества, отвечающие ряду жестких требований: они не должны быть горячими, токсичными, должны быть инертными в отношении лекарственных компонентов, тары и т.д. Этим требованиям в наибольшей степени отвечают фторхлорпроизводные углеводородов – так называемые фреоны. Из них наиболее часто применяются трихлорметан, дихлордифторметан, хлортрифторметан, трифторметан и т.д.

   Необходимо обратить внимание на то, что используемые в качестве пропеллентов аэрозольных упаковок перечисленные выше фторхлоруглеводороды в физиологическом и фармакологическом отношении не являются индифферентными веществами.

   Особую группу газообразных веществ составляют газы, предназначенные для так называемой холодной, или газовой, стерилизации. Некоторые из них – формальдегид, двуокись серы, известные много десятилетий, вследствие химической агрессивности не получили широкого распространения. В настоящее время основными средствами «холодной» стерилизации являются окись этилена и бета-пропполактон. (химическая стерилизация основана на методах химического воздействия на основные жизненные функции микроогрганизмов – алкилировании жизненно важных ферментов микробной клетки, содержащих сульфгидрильные, карбоксильные, гидроксильные и аминогруппы.)

   Окись этилена при комнатной температуре представляет собой газ. В чистом виде он огневзрывоопасен. Обычно используют его в смеси с двуокисью углерода и фреонами. Окись этилена легко проникает в материалы пластмасс и лекарственные порошки. Стерилизация окисью этилена ведется при температуре около 55⁰ C в течение 6 – 24 ч. Стерилизующая концентрация окиси этилена 450 – 1250 мг/л. Для уничтожения вегетативных форм микроорганизмов эта концентрация составляет 450 – 850 мг/л и споровых форм – 850 – 1250 мг/л.

   Стерилизация окисью этилена или смесью окиси этилена с другими газами (например, фреонами) осуществляется в автоклавах специальной конструкции. Наиболее рекомендуемыми режимами холодной стерилизации окисью этилена являются:

 

          концентрация окиси этилена                    - 550 мг/л

          температура стерилизации                        - 50⁰ С

          относительная влажность в камере          - 40 %

          время стерилизации                                   - 5 ч

 

или:

 

          концентрация окиси этилена                   -  830 мг/л

          температура стерилизации                        - 50⁰ C

          относительная влажность в камере          - 60 %

          время стерилизации                                   - 2 ч

 

   В связи с плохой десорбцией окиси этилена из стерилизуемых объектов рекомендуется после завершения стерилизации подвергать их длительному проветриванию. Проветривание составляет 22 – 72 ч. Рекомендовано также применять для десорбции этилена многократное вакуумирование.

   Бета-пропиолактон – жидкость, при комнатной температуре не огнеопасна. Обладает сильным бактерицидным свойством. Стерилизацию бета-пропиолактоном ведут при температуре 24⁰ С около 2 ч. Стерилизующая концентрация бета-пропиолактона 2 – 4 мг/л. Холодная стерилизация является незаменимой при обеспложивании упаковок из пластмасс и других материалов, предназначенных для одноразового применения.

   Следует надеяться, что этот способ стерилизации материала тары, упаковки и многих  твердых и сыпучих медикаментов займет должное место и в аптечной практике. Это особенно необходимо в связи с широким внедрением пластмассовых упаковок и материалов для расфасовки и отпуска лекарств в условиях аптек. Обеспложивание пластмассовых материалов никакими другими способами, которыми в настоящее время располагают аптеки, практически невозможно из-за изменения физико-химических свойств полимеров под влиянием нагревания, облучения или применения ультразвука.  [1]

 

  

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА В ТЕХНОЛОГИИ ЭМУЛЬСИЙ

 

   В качестве вспомогательных веществ в эмульсиях используются эмульгаторы.

                                  

 Эмульгаторы

   О ценности эмульгаторов судят по тому, какую степень дисперсности они способны придать диспергируемой жидкости и какое для этого требуется минимальное их количество, вполне достаточное для покрытия адсорбционным слоем всей поверхности дисперсной фазы. Немаловажное значение при оценке эмульгаторов имеют также их доступность, размер ресурсов и стоимость. Разумеется, эмульгаторы должны быть фармакологически безвредны.

 При приготовлении аптечных эмульсий, назначаемых внутрь (эмульсии М/В), наибольшее применение в качестве эмульгаторов нашли гидрофильные вещества из класса ВМС. Большая часть их являются природными веществами (камеди, слизи, пектин, белки и т.д.). Используют также некоторые синтетические и полусинтетические ВМС (твины, спаны и др.). Все эти эмульгаторы по особенностям строения могут быть разделены на три группы: ионогенные эмульгаторы, неионогенные и амфолиты.  [11]

 

 

Ионогенные  эмульгаторы

 

   Ионогенные эмульгаторы представляют собой: анионные или катионные ПВ. Первые, диссоциируя в воде, образуют отрицательно заряженные, вторые – положительно заряженные ионы. Типичные эмульгаторы этих групп – мыла (анионные ПАВ) и четырехзамещенные  основания (катионные ПАВ) – рассматриваются при описании линиментов и мазей, в которых они находят основное применение.

    Для приготовления аптечных эмульсий особенно широко используются камеди. Применяются также пектиновые и слизистые вещества. По своей природе они должны быть отнесены к анионоактивным эмульгаторам, поскольку все они представляют собой соли полиарабиновой (камеди) и других полиуроновых кислот. В связи с этим не исключена возможность, что в высоком эмульгирующем эффекте этих веществ, помимо адсорбционной пленки, известную роль играет также двойной электрический слой образующийся на поверхности капелек в результате ионизации присутствующих ионогенных групп.

    Камеди. Образуемые камедями на границе раздела фаз адсорбционные пленки отличаются высокой упругостью и прочностью.

    Аравийская камедь (Gummi arabicum), гуммиарабик. Является импортным продуктом. Добывается из нескольких видов африканских акаций. Лучшие сорта – слегка желтоватые, полупрозрачные куски. Худшие сорта сильно окрашены и содержат загрязнения (кусочки земли, веток, коры и др.). Аравийская камедь растворяется в двойном количестве воды медленно, но полностью, образуя густую клейкую жидкость. Это наиболее давно применяемый эмульгатор для приготовления аптечных эмульсий. Эффективность эмульгирования зависит от сорта камеди. Лучшие сорта дают высокодисперсные эмульсии, содержащие до 64 % шариков диаметром 2,5 мкм. На 10 частей масла берется 5 частей камеди.

   Абрикосовая камедь (Gummi armeniaca). Камедь выступает из надрезов и трещин стволов и веток абрикосовых деревьев. В больших количествах заготавливается в Средней Азии. Официальный препарат представляет собой светло-желтые или желтые, твердые, хрупкие, просвечивающие куски с раковистым изломом. Является полноценным аналогом гуммиарабика, так как полностью растворим  в воде и дает совершенно белый порошек. На 10 частей масла берутся 3-4 части камеди.

    Трагакант (Gummi Tragacanthae). Высокоэффективный эмульгатор. На 20 г масла можно брать 2 г трагаканта в тонком порошке. Применяется редко, так как вкус этих эмульсий напоминает вкус исходных масел. Очень хорошим является сочетание траганта с гуммиарабиком. Это старейший в фармацевтической практике сложный (комбинированный) эмульгатор, дающий высокодисперсные и стойкие эмульсии.

   Растительные слизи представляют собой вещества, близкие к полисахаридам.  Слизи образуются в результате «слизистого» перерождения клеток эпидермиса (например, у семян льна), отдельных клеток, разбросанных в тканях растительного организма, слизистых клеток в клубнях ятрышника или корнях алтея и межклеточного вещества (у водорослей). Разбухая в воде, слизь образует вязкие растворы. В частности, слизь салепа обладает достаточной эмульгирующей способностью.

   Слизь салепа (Mucilago Salep). Слизь салепа (клубней ятрышника) характеризуется высокой стабилизирующей способностью. Для эмульгирования 10 г масла требуется всего 1 г салепа, предварительно превращенного в слизь.

   Пектиновые вещества. Пектиновые  вещества широко распространены в растениях: в овощах, плодах, листьях, семенах и корнях. Они входят в состав клеточных стенок, склеивая соседние клетки между собой. Одним из характерных свойств пектиновых веществ является их высокая желатинирующая способность. Пектиновые вещества – высокомолекулярные полимерные вещества. Их структурная основа – частично этерифицированная метиловым спиртом полигалактуроновая кислота.

   Пектин (Pectinum). Продукт, применяемый в пищевой промышленности, испытывался в качестве аптечного эмульгатора еще в 1933 г. А.Л. Каталхерманом. Для понижения слишком активной желатинизирующей способности пектин целесообразнее использовать в сочетании с абрикосовой камедью (1:1).

 

 

 

Неиногенные эмульгаторы

 

 

   Неионогенные ПАВ – вещества, молекулы которых неспособны к диссоциации. Их дифильные молекулы в качестве полярных групп, обусловливающих их растворимость, содержат обычно гидроксильные или эфирные группы.

   Современный каталог неионогенных эмульгаторов весьма значителен. В основном они находят применение при производстве линиментов и мазей.

   Крахмал. Крахмал в виде клейстера оказался неплохим стабилизатором аптечных эмульсий.

   Крахмальный клейстер (Mucilago Amyli). Для эмульгирования 10 г масла требуется 5 г

Крахмала  в виде клейстера. Большую часть  сухой массы крахмалов (97,3 – 98,9 %) составляет полисахариды крахмала, остальные – примеси: белковые вещества (0,28 – 1,5 %), клетчатка (0,2 – 0,69 %) и зольные вещества (0,30 – 0,62 %). В крахмалах, полученных из злаков, найдены небольшие количества высших жирных кислот и 2-глицеринофосфорная кислота. Клейстеризация внешне выражается в сильном набухании крахмальных зерен, их разрыве и образовании вязкого гидрозоля.