Мази в аптечной практике

 

 

Силикон-содержащие безводные основы.

Их обязательным компонентом являются поли-органо-силоксановые жидкости (ПОСЖ). ПОСЖ имеют названия: эсилон-4 (степень конденсации=5) или эсилон-5 (степень конденсации=12). Их применяют как составной компонент сложных мазевых основ. Образуют однородные сплавы с вазелином или ланолином безводным. Хорошо смешиваются с жирными и минеральными маслами.Достоинства: высокая стабильность, отсутствие раздражающего действия, не нарушает физиологических функций кожи. Недостатки: медленно высвобождает лекарственные вещества, может использоваться только для мазей поверхностного действия. Также вызывает поражение конъюнктивы глаза, поэтому не может использоваться в глазных мазях .

Гидрофильные мазевые основы.

Гидрофильные мазевые основы - мазевые основы, применяемые для производства лекарственных форм, обладающих в основном гидрофильными свойствами. Гидрофильность - способность смешиваться с водой или растворяться в ней. В эту группу объединены основы, в составе которых отсутствуют жировые компоненты.Достоинства: возможность введения значительного количества водных растворов лекарственных веществ, легко высвобождают лекарственные вещества и обеспечивают их высокую биологическую доступность, легко удаляются с места нанесения и смываются водой.Недостатки: микробная контаминация (не относится к ПЭО), быстро высыхают (не относится к ПЭО), не совместимы с рядом лекарственных веществ, подвержены синерезису [1].

Коллагеновые гели.

    Коллаген - Collagenum является биоадекватным полимером и представляет собой основной белок соединительной ткани. Получают его из кожи крупного рогатого скота (используют отходы кожевенной промышленности). В концентрации 2-5% при набухании в воде образует вязкие прозрачные гели. Оптимальными реологическими свойствами обладают гели коллагена в концентрации 3%. Достоинства: нетоксичность, всасывается и полностью утилизируется организмом, хорошо высвобождает лекарственные вещества, обладает сорбционной способностью, репаративными свойствами, применяется в технологии мазей для лечения ран. Гели подвержены высыханию. Для предотвращения этого, к ним добавляют до 2% глицерина.

Бентониты (Bentonitum) - природные неорганические полимеры. Относятся к глинистым материалам. Способны образовывать на коже пленку, которая быстро высыхает. Используются в защитных мазях. Имеют сложный состав - это алюмо-гидро-силикаты, содержат ионы К , Na , Mg , Ca   которые способны участвовать в ионообменных реакциях, что позволяет получить системы с заданными свойствами. Бентониты (особенно их натриевые соли) обладают большой набухающей способностью. Получены также полусинтетические 3-этанол-аминовые бентониты.

Гели поливинилового спирта (ПВС) -порошок белого или желтоватого цвета, не растворимый в этиловом спирте. В воде и глицерине растворим при нагревании. Водные растворы характеризуются высокой вязкостью. Для получения мазей используют 15% гель [11].

Дифильные мазевые основы.

Дифильные мазевые основы - мазевые основы, предназначенные для изготовления лекарственных форм, сочетающих в себе свойства гидрофильных и гидрофобных основ.

Это искусственно созданные системы, обладающие одновременно гидрофильными и гидрофобными свойствами. Обязательным компонентом является эмульгатор (ПАВ), который обеспечивает высвобождение и всасывание лекарственных веществ. Дифильные основы способны инкорпорировать как жиро - так и водорастворимые вещества. Обладают мягкой консистенцией и легко распределяются по поверхности кожи и слизистых оболочек. Делятся на 2 группы - абсорбционные и эмульсионные.

4.Технология изготовления  мазей

Главная задача технологии при изготовлении мазей состоит в том, чтобы лекарственные вещества были максимально диспергированы и равномерно распределены по всей массе основы; чтобы мазь имела бы надлежащую консистенцию для легкости нанесения и равномерного распределения по коже или слизистой оболочке; стабильность мази гарантировала бы неизменность ее состава при применении и хранении.

Технология приготовления мази состоит из следующих стадий:

1. подготовка основы для  мазей и лекарственных веществ;

2. введение лекарственных  веществ в основу;

3. гомогенизация мазей;

4. стандартизация;

5. фасовка и хранение.

В аптечных условиях вещества, входящие в состав мазей расплавляют на водяной бане в фарфоровых выпарительных чашках или с помощью лампы ИК-излучения. Растирание, растворение лекарственных веществ и их смешивание с мазевыми основами осуществляют в фарфоровой ступке с помощь пестика из того же материала. Фарфоровую чашку и ступку необходимо подбирать соответствующей величины в зависимости от количества мази. При изготовлении малого количества мази в большой ступке приводит к значительным потерям. При изготовлении большого количества мази в маленькой ступке трудно смешивать ингредиенты и достигнуть однородности мази. При отвешивании мазевой основы и переноса её в ступку пользуются шпателями, изготовленными из индифферентного по отношению к компонентам мази материала (нержавеющей стали, пластмассы, фарфора).

При введении лекарственных веществ в мазевые основы руководствуются следующими правилами ГФУ:

1. Лекарственные вещества, легко растворимые в мазевой основе, жирах, жирных маслах, предварительно растирают с небольшим количеством масла или растворяют при осторожном нагревании на водяной бане в части основы, а затем прибавляют остальное количество её до требуемой массы.

2. Лекарственные вещества, легко растворимые в воде, смешивают с основой, предварительно растворив их в минимальном количестве воды.

3. Лекарственные вещества, не растворимые или труднорастворимые  в основах, предварительно превращают  в мельчайший порошок, растирают  с небольшим количеством родственной основы жидкости (вазелиновое, жирное масло или вода) или с частью расплавленной основы и затем прибавляют остальное количество основы до требуемой массы.

4. Если лекарственные  вещества прописаны в мазях  в больших количествах (более 25%), их растирают в мельчайший порошок и тщательно смешивают с предварительно расплавленной основой.

5. Включаемые в мази  сухие и густые экстракты предварительно  растирают с равным количеством  спирто-глицерино-водной смеси (1:3:6).

6. Летучие вещества вводят  в состав мазей в последнюю очередь.

7. При изготовлении мазей  с лекарственными веществами, являющимися  в растворе электролитами, не  применяют бентонитовых смесей (основы  глинистых минералов).

Введение лекарственных веществ в мази:

 

 

 

 

 

 

 

Пример изготовления препарата

 

Пропись рецепта на латинском языке. Фармацевтическая экспертиза рецепта (I и II этапы ООД)	Физико-химические свойства лекарственных и вспомогательных веществ	Расчеты необходимые для изготовления препарата (III этап ООД)
1	2	3
Rp.: Naphtalani liquidi raffinati 7,0 Parafini 1,8 Petrolatumi 1,2 Misce ut fiat unguentum. Da. Signa. Наносить на воспаленные суставы. Фармацевтическая экспертиза рецепта Форма рецептурного бланка (пр. № 110 от 12.02.07) – 107/у I. Проверка фармацевтической совместимости ингредиентов прописи. Вывод.Лекарственные вещества совместимы. II. Проверка доз веществ сп. А и Б, НЕО учетных веществ Дозы не проверяют,так как наружное применение.Веществ на ПКУ нет. Вывод. Препарат изготавливать можно   Оформление основной этикетки «Мазь.Наружное» и предупредительных надписей «Беречь от детей», «Хранить в прохладном месте»,оформляется отдельный рецептурный номер, для стадии оформления (маркировки) - МУ от 4.07.97.	Нефть нафталанская рафинированная- жидкость черно-бурого цвета,имеет специфический нефтяной запах. Нафталана имеет большую вязкость, кислую реацию, высокий удельный вес. Действующим началом нафталана являются нафтеновые углеводороды. Парафин - воскоподобное вещество, смесь предельных углеводородов (алканов) состава от С18Н38 до С35Н72.tпл 40-65 °C; плотность 0,880-0,915 г/см³ (15 °C) Петролатум- смесь парафина. церезина и масла (7-38%); вязкая светло-коричневая масса.	Оборотная сторона ППК M общ =7,0+1,8+1,2=10,0   m нефти нафталанской=7,0 m парафина = 1,8 m петролатума = 1,2       Лицевая сторона ППК Дата 27.12.11 ППК к рецепту №3 Petrolatumi 1,2 Parafini 1,8 Naphtalani liquidi raffinati 7,0 M общ = 10,0 m тары = 38,5 Подписи: Изготовил: Иванов И.И. Проверил: Кузнецова В.И.

 

Теоретическая основа технологического процесса и обоснование его стадий

Контроль на стадиях изготовления

Тип мази-гомогенная,мазь-сплав,в выпарительной чашке первым расплавляют на водяной быне 1,2 петролатума,так как он наиболее тугоплавкий компонент, затем расплавляют парафин и только потом добавляют жидкий компонент. Гомогенизацию мази проводят в нагретой ступке путем перемешивания расплава до полного охлаждения.   Технология по стадиям   ТС - 1. Расплавление. Отвешивают 1,2г петролатума,расплавляют его в выпарительной чашке,затем добавляют 1,8 г парафина. ТС-2. Смешивание. К полученной смеси добавляют жидкий компонент - нефть нафталанскую,пермешивают до однородной консистенции. 3. Упаковка с укупоркой С помощью целлулоидного скребка перекладываем мазь из ступки в сухую широкогорлую банку оранжевого стекла на 10,0 с закручивающейся крышкой. 4. Оформление (маркировка) Основная этикетка: «Мазь» («Наружное»), предупредительные надписи: «Хранить в прохладном месте», «Беречь от детей», отдельный рецептурный номер.

ТС-1 – однородная масса, отсутствуют отдельные видимые частицы при рассматривании невооруженным глазом на расстоянии 25 см. ТС-2 –Цвет, запах соответствуют входящим компонентам. Механические включения отсутствуют. ТС-3 – вместимость банки соответствует массе мази, укупорка плотная. ТС-4 – основная этикетка и предупредительные надписи соответствуют требованиям НД. Контроль изготовленного препарата. 1. Анализ документации Фарм. экспертиза проведена правильно. Номера препарата, рецепта, ППК соответствуют. Расчеты сделаны правильно. Верно оформлен ППК. 2. Оформление.Основная этикетка «Наружное. Мазь» с указанием номера и адреса аптеки, номера рецепта, Ф.И.О. пациента, способа применения, даты изготовления, число, месяц, год, цены. Имеются предупредительные надписи и отдельный рецептурный номер – МУ от 4.07.97. 3. Упаковка с укупоркой Вместимость банки соответствует массе мази; цвет стекла – физико-химическим свойствам ингредиентов; под крышкой имеется пергаментная прокладка. 4. Органолептический контроль Масса белого цвета с желтоватым оттенком. Запах соответствует входящим компонентам. Однородна. Без механических включений. Расслаивания мази не наблюдается. 5. Физический контроль Отклонения в массе укладываются в норму допустимых отклонений пр. №305 - ±10% -> 1,0 г; 10,0 ± 1,0 г, [9,0; 11,0]. Вывод. Препарат изготовлен удовлетворительно. Контроль при отпуске.ФИО пациента и № рецепта на этикетке, рецепте и квитанции соответствует.Основная этикетка оформлена верно. Есть указание о способе приема, предупредительные надписи и отдельный рецептурный номер. Вывод. Препарат может быть отпущен пациенту.

 

5.Биодоступность  лекарственного вещества

Биодоступность лекарственного вещества (ЛВ) - количество достигшего плазмы крови неизменного ЛВ по отношению к количеству исходной дозы. При энтеральном введении биодоступности в связи с потерями вещества меньше, чем при парентеральном введении. За биодоступность в 100% принимают величину препарата в системный кровоток при внутривенном введении.

 Всасывание ЛВ мази происходит через эпидермис, сальные и потовые железы и волосяные луковицы (рис. 1). Количество всасываемого вещества зависит от площади нанесения мази и толщины кожи. Всасывание может быть усилено интенсивным втиранием мази и зависит от состояния кожи, наличия заболевания и величины рН. У здоровых людей значение рН составляет от 5,5 до 6,5 – 7,0. При воспалительных процессах рН кожи снижается. Количество всасываемого ЛВ увеличивается с повышением рН.

Рис. 1. Пути проникновения лекарственных веществ через кожу:

А – трансдермальный: 1 – межклеточный; 2 – трансцеллюлярный;

Б – через поры: 3 – трансгладулярный (через стенки фолликул и протоки сальных и потовых желез); 4 - трансфолликулярный

Качество мази определяется многими показателями, в том числе способностью мазевых основ высвобождать ЛВ и скоростью всасывания ЛВ. Процесс всасывания складывается из следующих стадий:

- растворение ЛВ в основе;

- диффузия ЛВ в границах  нанесения слоя мази;

- проникновение ЛВ в  кожу.

Рассчитать количество всосавшегося ЛВ можно по формуле:

 

где Q – количество всосавшегося вещества за определенное время t; D – константа диффузии; А – концентрация вещества; С – растворимость ЛВ в основе (определяется in vitro и in vivo).

Зная строение кожи человека, пути и этапы проникновения ЛВ через неё, можно:

- облегчить определение  рациональных дозировок ЛВ для  использования их в лечебной  практике (с помощью экспериментальных  данных, полученных методами in vitro и in vivo);

- ускорить направленный  поиск новых препаратов с желаемыми  закономерностями распределения  в организме, а в некоторых  случаях и с более высокой  или более широкой активностью;

- обосновать применение  фармацевтических факторов в  производстве лекарств.

6.Оценка качества

Контроль мазей осуществляется практически на каждой стадии производства и особенно перед фасовкой препарата. Окончательное заключение по всем показателям качества готовой продукции дает отдел контроля качества. Испытания проводится в соответствии с требованиями общей статьи Государственной фармакопеи (ГФ) на мази, а также требованиями, включенными в статьи ГФ на отдельные наименования мазей. Мазь стандартизуют по внешнему виду, однородности, содержанию лекарственных веществ, значению рН, степени дисперсности твердых частиц, коллоидной устойчивости и термостабильности. 
Контролируют внешний вид, запах и характерные органолептические свойства  мазей и других мягких лекарственных средств. Они не должны иметь прогорклого запаха, а также (если нет других указаний в частных статьях) признаков физической нестабильности (агрегации частиц, коалесценции, коагуляции и расслоения). 
Количество лекарственных веществ в мазях определяют по методикам, приведенным в частных фармакопейных статьях на испытуемую мазь. Стандартизация мазей и лечебных кремов по качественному и количественному содержанию лекарственных веществ или определение подлинности проводится визуально по внешнему виду и по органолептическим признакам, а также путем проведения качественных реакций на лекарственные вещества, входящие в их состав. Допустимое отклонение в содержании лекарственного вещества в мазях, линиментах, пастах и лечебных кремах не должно превышать ±5 %. При необходимости определяют подлинность вспомогательных веществ и тип основы. 
Мази должны быть однородными. Однородность мазей определяют с учетом свойств конкретного препарата по внешнему виду или по следующей методике. Берут 4 пробы препарата по 20-30 мг каждая, помещают по 2 пробы на предметное стекло, накрывают вторым предметным стеклом и плотно прижимают до образования пятен диаметром около 2 см. При рассмотрении полученных проб невооруженным глазом (на расстоянии около 30 см от глаз) во всех четырех пробах не должно быть включений и (если нет других указаний в частной статье) признаков физической нестабильности: агрегации и коалесценции частиц, коагуляций, расслоения. Если в одной из проб присутствуют видимые посторонние включения, то определение проводят дополнительно еще на восьми пробах. При этом во всех дополнительных пробах не допускается наличия посторонних включений. 
Степень дисперсности частиц мазей и кремов определяют с помощью электронного микроскопа с окулярным микрометром. Для суспензионных мазей дисперсность твердых частиц определяют по методике Государственной фармакопеи. Нормы степени дисперсности частиц являются индивидуальными для каждой мази и должны быть указаны в частных статьях фармакопеи. Степень дисперсности в эмульсионных мазях и кремах определяют при условии окраски дисперсной фазы. При этом определяют диаметр 1000 капель, а затем вычисляют в процентах содержание капель разного размера.  
Определение рН мазей необходимо для контроля поведения лекарственных веществ и основы во время хранения. Сдвиг рН свидетельствует об изменении их физико-химических свойств. Для определения рН мазей и кремов навеску продукта заливают 50 мл дистиллированной воды с температурой 50—60 "С и встряхивают на вибраторе в течение 30 мин. Полученную вытяжку фильтруют и проводят потенциометрическое титрование по методике ГФ. 
Термостабильность продукта определяют при нагревании мази или крема в сушильном шкафу при температуре 60 °С в течение 1 ч. Если продукт качественный, то образец должен оставаться однородным без расслоения. 
Иногда в мазях и кремах необходимо определять структурно-механические свойства (предельное напряжение сдвига, которое характеризует прочность структуры и консистенцию мазей, и пластическую вязкость, характеризующую течение системы с разрушенной структурой), степень высвобождения лекарственных веществ из препарата и стабильность продукта при различных условиях хранения. Обычно эти определения осуществляются при разработке новых или усовершенствовании существующих мазей и кремов. 
Консистенция мазей и мазевых основ требует объективной оценки, поскольку она влияет на процессы их приготовления и расфасовки, легкость нанесения мазей на кожу и высвобождение из них лекарственных веществ. Одним из главных факторов, от которых зависит консистенция мазей, является предельное напряжение сдвига. Оно характеризует способность мазей оказывать некоторое сопротивление при размазывании, способность выдавливаться из туб, дозаторов и т.д. 
Предельное (или критическое) напряжение сдвига — это сила в динах, действующая на площадь в 1 см2 тангенциально к плоскости смещения и вызывающая необратимую деформацию системы. Предельное напряжение сдвига называют также точкой течения, подразумевая под этим напряжение, необходимое для начала течения системы (для необратимой ее деформации). Чем выше значение этой величины, тем труднее мазь намазывается. Это важная характеристика мазей и мазевых основ, поскольку она определяет удобство применения мазей. Обычно для определения предельного напряжения сдвига используют ротационный вискозиметр системы Воларовича или конический пластометр.