Общая рецептура.Общая Фармакология

Например, снижение СКФ при приёме фуросемида приводит к угнетению фильтрации аминогликозидных антибиотиков, повышению их концентрации в крови и увеличению нефротоксичности. В то же время сами нефротоксичные ЛС (например, аминогликозиды) могут уменьшать количество функционирующих клубочков и снижать СКФ, что приводит к накоплению в организме совместно применяющихся с ними ЛС, например дигоксина.

Изменение канальцевой секреции

Многие ЛС активно секретируются в проксимальной части канальца нефрона. Липофильные ЛС секретируются с помощью гликопротеина Р, гидрофильные, а также метаболиты ЛС - с помощью транспортёров органических анионов (ОАТ, ОТРР) и катионов (ОСТ) . Снижение активности этих специфических систем может привести к повышению в крови концентрации ЛС, основной путь выведения которых - канальцевая секреция . Конкуренция эндогенных веществ (например, мочевая кислота) и лекарственных препаратов или их метаболитов (бензилпенициллин, пробеницид*, НПВС, метотрексат, сульфаниламиды и цефалоспорины) за транспортные системы может привести к развитию клинически значимых лекарственных взаимодействий .

НПВС, ингибируя ОАТ2, ОАТ3, ОАТ4 проксимальных почечных канальцев, угнетают активную секрецию метотрексата, повышая его концентрацию в плазме крови и увеличивая риск развития побочных эффектов (миелотоксичность и др.). Способность пробеницида* ингибировать ОАТ1 проксимальных почечных канальцев, угнетая при этом канальцевую секрецию пенициллинов, ранее широко использовали для повышения эффективности β-лактамных антибиотиков.

Изменение канальцевой реабсорбции

Отфильтрованные и секретированные ЛС реабсорбируются в дистальной части почечного канальца и в собирательных трубочках, при- чём реабсорбируются только неионизированные молекулы ЛС. Кислотность среды изменяет степень ионизации ЛС, поэтому на их ре-

Источник: Фармакология / под. Ред. Аляутдина Р.Н. М., 2004, С.26-45с.

 

3. Что такое агонисты рецепторов? Какие вещества относят к агонистам? Приведите примеры.

Агонисты (от греч. agonistes — соперник, agon — борьба) или миметики — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодей-ствии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.

Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).

Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).

Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают эффекты полных агонистов и поэтому в клинической практике могут использоваться вместо антагонистов. Например, частичные агонисты β-адренорецепторов (окспренолол, пиндолол) также, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол), используются при лечении гипертонической болезни.

Источник: Фармакология / под. Ред. Аляутдина Р.Н. М., 2004, С 57 с.

 

 

4. Что изучает фармакогенетика? Приведите примеры различной генетической чувствительности к лекарственным препаратам.

 

Скорость метаболизма некоторых лекарственных веществ определяется генетическими факторами. Появился раздел фармакологии — фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метаболизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение лекарственных веществ будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов. Особенности действия лекарственных веществ у лиц с генетически измененной активностью ферментов приведены в табл.

Таблица Особые реакции организма на лекарственные вещества при генетической недостаточности некоторых ферментов

Недостаточность фермента	Особые реакции		Лекарственные вещества		Распространение среди населения
Глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназа эритроцитов	Гемолиз эритроцитов вследствие образования хинона. Гемолитическая анемия	Хинин, хинидин, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, хлорамфеникол		Тропические и субтропические страны; до 100 млн человек
N-ацетилтрансфераза печени	Более частые побочные реакции из-за медленного ацетилирования веществ	Изониазид, сульфаниламиды, прокаинамид		Европеоиды (до 50%)
Каталаза	Отсутствие эффекта из-за медленного образования атомарного кислорода	Перекись водорода		В Японии, Швейцарии (до 1%)
Псевдохолинэстераза плазмы крови	Длительная релаксация скелетных мышц (6-8 ч вместо 5-7 мин) из-за медленного гидролиза вещества	Сукцинилхолин (дитилин)		Европеоиды (0,04%), эскимосы (1%)

 

Источники : Фармакология / под. Ред. Аляутдина Р.Н. М., 2004, С. 43.

 

 

 

 

 

 

5. Перечислите пути введения лекарств в организм.

 

Пути введения лекарственных средств

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения лекарственных средств.

А. Энтеральные пути введения

К энтеральным (от греч. ento — внутри и enteron — кишка) путям введения относятся:

• сублингвальный (под язык);
• трансбуккальный (за щеку);
• пероральный (внутрь, per os)\
• ректальный (через прямую кишку, per rectum).

Б. Парентеральные пути введения

К парентеральным путям введения относятся:

• внутривенный;
• внутриартериальный;
• интрастернальный;
• внутримышечный;
• подкожный;
• внутрибрюшинный;
• под оболочки мозга; и некоторые другие.

Источники : Фармакология / под. Ред. Аляутдина Р.Н. М., 2004, С. 30-37.

 

6. Дайте сравнительную характеристику энтеральных путей введения лекарственных средств.

А. Энтеральные пути введения

К энтеральным (от греч. ento — внутри и enteron — кишка) путям введения относятся:

• сублингвальный (под язык);
• трансбуккальный (за щеку);
• пероральный (внутрь, per os)\
• ректальный (через прямую кишку, per rectum).

Путь введения ЛС	Достоинства	Недостатки
Перорально – через рот	1. Удобен и прост для пациента 2. Не требуется  стерильности препаратов	1. Абсорбция многих ЛС зависит  от приема пищи, функционального  состояния ЖКТ и др. факторов, с трудом учитывающихся на практике 2. Не все ЛС  хорошо всасываются в ЖКТ 3. Некоторые ЛС  разрушаются в желудке (инсулин, пенициллин) 4. Часть ЛС  оказывает НЛР на слизистую  ЖКТ (НПВС – изъявления слизистой, антациды – подавляют моторику) 5. Не применим  у пациентов в бессознательном  состоянии и при нарушении  глотании
Сублингвально и трансбуккально	1. Удобное и быстрое введение 2. Быстрое всасывание  ЛС 3. ЛС не подвергается  пресистемной элиминации 4. Действие препарата  можно быстро прервать	1. Неудобство, создаваемое частым  регулярным использованием таблеток 2. Раздражение  слизистой рта, избыточное выделение  слюны, способствующее заглатыванию  ЛС и уменьшению его эффективности 3. Неприятный  вкус
Ректально	1. Половина ЛВ не подвергается  пресистемному метаболизму 2. Не раздражается  слизистая ЖКТ 3. Удобно, когда  другие пути введения неприемлимы (рвота, морская болезнь, грудные дети) 4. Местное действие	1. Неприятные для пациента психологические  моменты 2. Всасывание  ЛС значительно замедляется при  неопорожненной прямой кишке.

 

Источник: Фармакология / под. Ред. Аляутдина Р.Н. М., 2004, С.31-34с.

 

 

7. Опишите процессы печеночного метаболизма лекарственных веществ.

 

Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 - гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидро-ксилирования).

RH + 02 + НАДФН + Н+ -> ROH + Н20 + НАДФ+, где RH - лекарственное вещество, a ROH - метаболит.

Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичностью. Известно много изоформ цитохрома Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), каждая из которых может метаболизировать несколько лекарственных веществ. Так, изо-форма CYP2C9 участвует в метаболизме варфарина, фенитоина, ибупрофена, CYP2D6 метаболизирует имипрамин, галоперидол, пропранолол, a CYP3A4 — карбамазепин, циклоспорин, эритромицин, нифедипин, верапамил и некоторые другие вещества. Окисление некоторых лекарственных веществ происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, например, моноаминоксидаза А метаболизирует норадреналин, адреналин, серото-нин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.

Источник: Фармакология / под. Ред. Аляутдина Р.Н. М., 2004, С.40с.

 

 

8. Как зависит эффект от лекарственной формы препарата? Приведите примеры.

 

За последние годы широкое распространение, особенно за рубежом, получили новые лекарственные формы. Стабильны и удобны при транспортировке ароматизированные «сухие суспензии» и «сухие эмульсии» — сухие смеси порошков лекарственных, корригирующих и эмульгирующих или суспендирующих веществ (суспендирование или эмульгирование их производят непосредственно перед приемом). В таком виде отпускают многие антибиотики, гормоны, витамины. Большое внимание уделяется созданию Л. ф. с заданными свойствами, т. е. с определенной терапевтической направленностью. К таким Л. ф. относятся спенсулы — гранулы, покрытые различными оболочками, способные растворяться (распадаться) в определенной среде и в заданное время. Многие классические Л. ф. вытесняются интенсивно и быстро действующими ингаляционными Л. ф., прежде всего аэрозолями (взвеси твердых и жидких частиц в газовой среде), применяемыми при помощи ингалятора. 
Действие лекарственных веществ в значительной степени зависит от лекарственной формы. Так, сульфат атропина, введенный внутрь в виде порошка, всасывается через 20—30 мин., в виде пилюль — через 30—40 мин., а при инъекции — через 1—3 мин. Инсулин полностью разрушается протеолитическими ферментами, поэтому его нельзя назначать в пероральных Л. ф. Правильно подобранная форма, таким образом, обеспечивает лучшее действие лекарственного вещества, а неудачная может уменьшить его, а иногда даже нанести вред больному. При этом большое значение имеют методы приготовления Л. ф. Например, применяя в одной и той же форме различные вспомогательные вещества, можно получить лекарства с разной силой, а иногда и различным характером действия. Введение в Л. ф. незначительных количеств поверхностноактивных веществ способствует резкому повышению всасываемости, а следовательно, и силы действия лекарственных веществ. Обратный эффект — получение неактивной формы — дает, например, замена свиного сала вазелином в мази с йодидом калия, действие которого может проявляться только после всасывания мази. 
До недавнего времени большинство Л. ф. изготовляли в аптеках ex tempore. В настоящее время стало возможным производство Л. ф. по утвержденным стандартным прописям — так называемых готовых Л. ф. Внедрение в медицинскую практику готовых Л. ф. повысило качество лекарств, удешевило их производство, резко разгрузило аптеки и ускорило получение лекарств больными. Теперь в аптеках готовят лишь лекарства по индивидуальным прописям, а также нестойкие Л. ф. (настои, отвары, слизи, эмульсин, пилюли). 
При выборе лекарственных форм следует руководствоваться физико-химическими свойствами лекарственного вещества, степенью его устойчивости, состоянием и возрастом больного, возможностью применения лекарства в зависимости от окружающих больного условий и пр. Растворы, например, хорошо дозируются и принимаются, но многие лекарственные вещества в растворенном виде нестойки при хранении; кроме того, растворы неудобны в условиях походной обстановки. Настои, отвары, слизи, эмульсии нестойки, и поэтому прописываемые количества не должны превышать трехдневной потребности (при условии хранения в прохладном месте). Порошки, таблетки дозируются точнее, чем растворы, но их не рекомендуется назначать больным с резкими воспалительными или язвенными процессами желудочно-кишечного тракта, с нарушением акта глотания, больным в бессознательном состоянии, маленьким детям. Для детей предпочтительны жидкие Л. ф. Страдающим хроническими болезнями целесообразно назначать лекарства в форме таблеток, драже, пилюль, которые удобно иметь при себе и принимать в любых условиях. При прописывании лекарств внутрь необходимо заботиться об улучшении их вкуса. Больным, отрицательно реагирующим на пероральные лекарственные формы, показано ректальное введение лекарств, исключающее такие побочные явления, как тошнота, рвота и др.

Источник: Фармакология / под. Ред. Аляутдина Р.Н. М., 2004, С. 31-37с.

 

9. Какие процессы изучает фармакодинамика?

Фармакодинамика включает понятия о фармакологических эффектах, локализации действия и механизмах действия лекарственных веществ (т.е. представление о том, как, где и каким образом лекарственные вещества действуют в организме). К фармакодинамике относится также понятие о видах действия лекарственных веществ.

Источник: Фармакология / под. Ред. Аляутдина Р.Н. М., 2004, С.53с.

 

 

10. Что такое хронофармакология?

Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных веществ зависят от времени суток, что связано с периодическими (циклическими) изменениями активности ферментов и других эндогенных биологически активных веществ, а также с другими ритмическими процессами в организме. Изучением ритмических процессов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занимается хронобиология (от греч. chronos — время) — относительно новое направление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Одним из разделов хронобиологии является хронофармакология, которая изучает периодические изменения активности лекарственных веществ в зависимости от времени введения и влияние лекарственных веществ на биологические ритмы.

Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств имеет значение для рационального дозирования лекарственных препаратов в зависимости от времени их приема. При традиционной терапии назначают установленные дозы (например — по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии используют динамические дозы с учетом циркадианных колебаний чувствительности и реактивности организма и ритма фармакокинетических процессов.

Цель хронотерапии — достижение максимального лечебного эффекта при наименьших затратах лекарственного вещества и, следовательно, уменьшении побочных эффектов.

На основе экспериментальных и клинических исследований, выполненных на кафедре фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова и ВМА им. СМ. Кирова были выявлены хронофармакологические особенности в действии ряда лекарственных веществ. Так, наибольшая чувствительность к дей-

 

ствию внутривенно введенного стрихнина проявлялась в 16 ч, наибольшая устойчивость — в 10 ч утра.

Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых лекарственных препаратов. Адаптогенное действие фитоадаптогенов: женьшеня, биоженьшеня, элеутерококка, родиолы розовой, аралии, в разные сезоны года (январь-март, май и июль) в экспериментах на животных и у больных с хирургической и неврологической патологией наиболее выражено в период январь-март, а в летнее время их адаптогенное действие значительно снижается. Кроме того, в весенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка отсутствует в широком диапазоне исследованных доз.