Общая рецептура.Общая Фармакология

Влияние на активность гликопротеина Р

Гликопротеин Р «выбрасывает» из энтероцитов в просвет кишечника всасывающиеся ЛС. У гликопротеина Р есть ЛС - субстраты, ингибиторы и индукторы (прил. 1.1). Совместное применение ингибиторов гликопротеина Р с его субстратами приводит к более полному всасыванию и увеличению концентрации последних в крови, в результате чего повышается риск развития побочных эффектов. Так, хинидин и верапамил (мощные ингибиторы гликопротеина Р) повышают концентрацию дигоксина (субстрат) в крови при совместном их приёме, что увеличивает риск развития побочных эффектов дигоксина, вплоть до дигиталисной интоксикации. С другой стороны, применение субстратов гликопротеина Р совместно с его индукторами снижает биодоступность и концентрацию субстратов в плазме крови, обуславливая их низкую эффективность. Например, препараты зверобоя снижают концентрацию дигоксина в плазме крови.

Взаимодействие лекарственных средств при распределении

После всасывания ЛС током крови разносятся по органам и тканям организма, где локализованы их фармакологические мишени. Распределение ЛС зависит от состояния гемодинамики в органах и тканях. Так, при уменьшении сердечного выброса у больных с ХСН снижается почечная перфузия, и петлевые диуретики оказывают недостаточное мочегонное действие, так как не достигают точки своего приложения (восходящего колена петли Генле). Если с помощью ЛС с положительным инторопным эффектом (сердечные гликозиды, добутамин и др.) увеличить сердечный выброс и почечную перфузию, то мочегонный эффект петлевых диуретиков возрастёт.

Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие ЛС на уровне связи с белками крови. Целый ряд ЛС характеризуются высоким сродством к белкам плазмы крови. При этом слабые кислоты связываются с альбумином, а слабые основания - с α-1-кислым гликопротеином. Связь с белками разрывается в том случае, если в крови оказывается ЛС с более высоким к ним сродством. Такое ЛС вытесняет из связи с белком своего конкурента. Этот часто встречающийся механизм взаимодействия ЛС обуславливает увеличение свободной или активной фракции того ЛС, которое хуже связывается с белками, усиливая его фармакологическое действие (в том числе и побочные эффекты). Данный механизм взаимодействия приобретает клиническое значение, если ЛС имеет небольшой объём распределения (менее 35 л) и связывается с белками крови более чем на 90%. Если ЛС связывается с белками крови менее чем на 90%, то его вытеснение из связи с белками не приведёт к значимому изменению концентрации свободной фракции в крови. Если ЛС имеет большой объём распределения (более 35 л), то повышение концентрации его активной фракции нивелируется «уходом» в ткани. Следует отметить, что это взаимодействие обычно кратковременно, поскольку ЛС быстро метаболизируются и выводятся. Примеры ЛС, обладающих очень высоким сродством к белкам плазмы и имеющих небольшой объём распределения: фенитоин (связывается с белком на 90%, объём распределения 35 л), толбутамид (связывается с белком на 96%, объём распределения 10 л) и варфарин (связывается с белком на 99%, объём распределения 9 л). Данные ЛС вытесняются из связи с белками крови сульфаниламидами, ацетилсалициловой кислотой и фенилбутазоном. Увеличение концентрации вытесненных ЛС в крови может привести к побочным эффектам. Так, салицилаты, фенилбутазон и клофибрат увеличивают частоту внутренних кровотечений, вытесняя из связи с белком непрямые антикоагулянты [варфарин, аценокумарол (синкумар*), фениндион (фенилин*)].

ЛС - ингибиторы гликопротеина Р увеличивают проникновение его субстратов через гистогематические барьеры и, в частности, через ГЭБ. Например, хинидин (ингибитор гликопротеина Р) способствует проникновению через ГЭБ антидиарейного ЛС лоперамида, способного вызвать морфиноподобные побочные эффекты (сухость во рту, миоз, угнетение дыхания). Домперидон проникает через ГЭБ, вызывая экстрапирамидные расстройства, при его совместном применении с циклоспорином (ингибитор гликопротеина Р).

Взаимодействие лекарственных средств при биотрансформации

Известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других лекарственных препаратов. При этом они способны как повышать активность ферментов метаболизма ЛС (индукция), так и подавлять её (ингибирование) .

Индукция фермента биотрансформации - абсолютное увеличение его количества и(или) активности вследствие воздействия определён- ного химического агента и, в частности, ЛС. Это сопровождается гипертрофией эндоплазматического ретикулума, в котором локализовано большинство ферментов метаболизма. Индукции могут подвергаться как ферменты I фазы биотрансформации (изоферменты цитохрома Р-450), так и ферменты II фазы (УДФ-глюкуронилтрансфераза и др.). ЛС, индуцирующие ферменты, не имеют очевидного структурного сходства, но характеризуются некоторыми общими признаками:

•  склонны растворяться в жирах (липофильны);

•  служат субстратами ферментов (которые они индуцируют);

•  у них, как правило, длительный период полувыведения. Различные субстраты способны индуцировать изоферменты цитохрома Р-450 с неодинаковыми молекулярной массой, субстратной специфичностью, иммунохимическими и спектральными характеристиками. Кроме того, интенсивность индукции ферментов биотрансформации может существенно отличаться у разных людей (например, один и тот же субстрат повышает активность ферментов биотрансформации ЛС у различных индивидуумов в 15-100 раз).

Основные механизмы индукции ферментов биотрансформации:

•  Молекулы индуктора непосредственно воздействуют на регуляторную область гена, что приводит к индукции фермента биотрансформации ЛС. Этот механизм наиболее характерен для аутоиндукции - увеличения активности фермента, метаболизирующего ксенобиотик под действием самого ксенобиотика. Аутоиндукцию рассматривают как адаптивный механизм, выработанный в процессе эволюции для инактивации ксенобиотиков, в том числе растительного происхождения. Так аутоиндукцией по отношению к цитохромам подсемейства IIB обладает фитонцид чеснока диалил сульфид. Типичные аутоиндукторы среди лекарственных препаратов - барбитураты (индукторы изоферментов цитохрома Р-450 3А4, 2С9, подсемейства IIB).

•  Молекулы фермента биотрансформации ЛС стабилизируются вследствие образования комплекса с некоторыми ксенобиотиками (этанол, ацетон). Например, этанол индуцирует изофермент цитохрома Р-450 2Е1 на всех этапах его образования от транскрипции до трансляции. Полагают, что стабилизирующий эффект этанола связан с его способностью активировать систему фосфорилирования в гепатоците через цАМФ. С тем же механизмом связывают индукцию изофермента цитохрома Р-450 2Е1, развивающуюся при голодании и сахарном диабете. B данном

случае в качестве индукторов изофермента цитохрома Р-450 2Е1 выступают кетоновые тела.

•  Активность изоферментов цитохрома Р-450 1А1, 3А4, 2В6 возрастает при взаимодействии молекулы индуктора со специфическими рецепторами, относящимися к классу белков - регуляторов транскрипции.

Индукция ведёт к ускорению биотрансформации ЛС - субстратов соответствующих ферментов и, как правило, к снижению их фармакологической активности. Среди индукторов ферментов биотрансформации ЛС наиболее широко в клинической практике применяют рифампицин (индуктор изоферментов цитохрома Р-450 1А2, 2С9, 2С19, 3A4, 3А5-7) и барбитураты (индукторы изоферментов цитохрома Р-450 1A2, 2В6, 2C8, 2С9, 2С19, 3A4, 3А5-7). В отличие от барбитуратов, для развития индуцирующего эффекта которых требуется несколько недель, рифампицин действует быстро (индукцию ферментов биотрансформации при его назначении можно обнаружить уже через 2-4 дня), а своего максимума эффект достигает через 6-10 дней. Индукция ферментов, вызванная рифампицином и барбитуратами, может приводить к снижению фармакологической эффективности непрямых антикоагулянтов (варфарина, аценокумарола, фениндиона) , циклоспорина, глюкокортикоидов, кетоконазола, теофиллина, хинидина, дигитоксина и верапамила, что требует коррекции режима дозирования данных ЛС (увеличение дозы).

Следует подчеркнуть, что при отмене индуктора ферментов биотрансформации ЛС, следует уменьшить дозировку сочетаемого ЛС, так как происходит увеличение его концентрации в крови. Пример такого взаимодействия - комбинирование антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Причиной кровотечений при лечении непрямыми антикоагулянтами в 14% случаев становится отмена ЛС, индуцирующих ферменты биотрансформации.

Ингибирование ферментов биотрансформации ЛС - угнетение активности ферментов метаболизма под действием ЛС и ксенобиотиков.

Основные механизмы ингибирования ферментов биотрансформации ЛС:

•  связывание с регуляторной областью гена, регулирующего синтез определённого изофермента цитохрома Р-450 (циметидин, флуоксетин, омепразол, фторхинолоны, макролиды, сульфаниламиды и др.);

•  метаболическая конкуренция заключается в том, что некоторые препараты с высокой аффинностью (сродством) к определённым изоферментам цитохрома Р-450 (верапамил, нифедипин, исради-

пин, хинидин), ингибируют биотрансформацию ЛС с более низкой;

•  прямая инактивация изоферментов цитохрома Р-450 и угнетение взаимодействия цитохрома Р-450 с НАДФ-Н-цитохром Р-450 редуктазой (фумарокумарины сока грейпфрута и лайма).

Снижение активности ферментов биотрансформации ЛС под действием соответствующих ингибиторов ведёт к повышению концентрации в крови ЛС (субстратов ферментов) и удлинению их периода полувыведения, что служит причиной развития побочных эффектов. Некоторые ингибиторы влияют сразу на несколько изоформ ферментов биотрансформации. Для угнетения сразу нескольких изоформ ферментов могут требоваться большие концентрации ингибитора.

Так, противогрибковый препарат флуконазол угнетает активность изофермента цитохрома Р-450 2С9 в дозе 100 мг/сут, а при повышении дозы до 400 мг угнетается активность и изофермента цитохрома Р-450 3А4. Кроме того, чем выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем ярче оно выражено. Ингибирование вообще развивается быстрее, чем индукция, обычно его можно зарегистрировать уже через 24 ч от момента назначения препарата. На скорость ингибирования активности фермента влияет также путь введения ЛСингибитора: при внутривенном введении взаимодействие развивается быстрее.

Рассмотрим несколько клинически значимых примеров данного механизма взаимодействия.

•  К ингибиторам изофермента цитохрома Р-450 1А2 относятся фторхинолоны: ципрофлоксацин и, в меньшей степени, норфлоксацин. Совместное применение препаратов теофиллина с перечисленными фторхинолонами приводит к 4-5-кратному увеличению концентрации теофиллина в крови и к резкому усилению кардиотоксичности, поэтому не следует комбинировать теофиллин с ципрофлоксацином, эноксацином и норфлоксацином. Отсутствие ингибирующего действия других фторхинолонов на СYР1А2 объясняют наличием в их молекулах радикалов в положениях N1 и С7, которые не позволяют связываться с СYР1А2. Так, ломефлоксацин в положении С7 имеет 3-окси-4-метилпипе- разиновую группу, поэтому не ингибирует СYР1А2 и его можно безопасно использовать совместно с препаратами теофиллина.

•  Совместное применение непрямого антикоагулянта варфарина (субстрат изофермента цитохрома Р-450 2С9) с сульфаниламидными препаратами (ингибиторы изофермента цитохрома Р-450 2С9) приводит к усилению антикоагулянтного эффекта и повышению риска геморрагических осложнений. Поэтому при

сочетании варфарина с сульфаниламидами рекомендуют строгий контроль международного нормализованного отношения (МНО) - по крайней мере, 1-2 раза в неделю.

•  Антибиотики из группы макролидов ингибируют изофермент цитохрома Р-4450 3A4. Макролиды отличаются по способности ингибировать CYP3A4. В классификации, предложенной P. Periti и соавт. (1992), макролиды разделены по способности к ингибированию CYP3A4 на 3 группы:

1-я группа - сильные ингибиторы CYP3A4 (эритромицин  и тролеандомицин);

2-я группа - умеренные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин); 3-я группа - макролиды, не ингибирующие CYP3A4 (азитромицин).

•  Совместное применение с субстратами изофермента цитохрома Р-450 3А4 лишь макролидов 1-й и 2-й группы может приводить к побочным эффектам. Например, совместное применение макролидов 1-й и 2-й группы с блокаторами Н1-рецепторов гистамина (астемизол*, терфенадин* и др.) в 10% случаев приводит к кардиотоксичности, проявляющейся удлинением интервала Q-T по данным ЭКГ, что увеличивает риск возникновения опасной для жизни желудочковой тахикардии типа «пируэт» (двухнаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии).

Многие лекарственные препараты могут влиять на интенсивность печёночного кровотока - «лимитирующего» фактора биотрансформации ЛС с высоким печёночным клиренсом, для которых характерен эффект «первого прохождения» (см. главу 1 «Клиническая фармакокинетика»). Поэтому ЛС, снижающие величину печёночного кровотока, угнетают биотрансформацию препаратов с высоким печёночным клиренсом, увеличивая их биодоступность.

Известно, что β-адреноблокаторы (пропранолол и др.), снижая интенсивность печёночного кровотока, угнетают свой собственный метаболизм, а также биотрансформацию лидокаина, хлорпромазина, верапамила и др. Концентрация этих ЛС в плазме крови повышается, и могут возникнуть побочные эффекты. Следует отметить, что для включения данного механизма взаимодействия необходимо несколько дней с момента назначения β-адреноблокаторов. Среди β-адреноблокаторов наибольшее влияние на печёночный кровоток оказывает пропранолол.

Взаимодействие лекарственных средств при выведении

При выведении ЛС взаимодействуют друг с другом, изменяя параметры клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции.

Изменение клубочковой фильтрации

Лекарственные препараты, снижающие СКФ, обычно понижают фильтрационное давление, уменьшая объём циркулирующей крови, либо снижая АД или тонус почечных артерий. Концентрация препаратов, выводящихся из организма преимущественно путём пассивной фильтрации, увеличивается при их совместном применении с ЛС, снижающими СКФ. При этом возрастает и частота развития побочных эффектов.