Токсикологическая химия

 

1.4.5. Клиника и происхождение отравлений

 

Свойства яда и совокупность условий, сопровождающих его действие, определяют клинико-морфологические последствия отравления, которые могут проявляться легкой, средней, тяжелой степенью отравления, молниеносным, острым, подострым и хроническим клиническим течением, местными и общими проявлениями, первичным и метатоксическим действием, избирательностью действия на тонкие биохимические процессы в организме, преимущественным поражением определенных систем организма с соответствующими синдромальными явлениями, различными путями и интенсивностью выведения яда, разнообразием непосредственных причин смерти (болевой и токсический шок, инфекционные осложнения, острая почечная и печеночная недостаточность, истощение и др.). Все эти изменения, вызываемые ядом в организме, охватывается понятием «токсикодинамики».

 

Судьба различных ядов в организме неодинакова. Одни не претерпевают существенных изменений, другие - окисляются, восстанавливаются, нейтрализуются, адсорбируются и т.д. При этом образуются новые соединения как со сниженной, так и с повышенной токсичностью. Бензол в организме вначале окисляется до хинона, а затем разрушается с образованием токсичных метаболитов: оксигидрохинолона, фенилмеркаптуровой и муконовой кислот. Гидролиз фосфорорганических веществ ведет к утрате их токсичности, окисление – к резкому усилению токсичности. Процессы биотрансформации ядов в основном протекают в печени, желудочно-кишечном тракте, легких, почках, жировой ткани и др. Наибольшее значение имеет степень активности превращения ядов в печени. Задерживаясь в организме, яд может фиксироваться белками тканей и плазмы крови. В этих случаях образующийся комплекс "яд-белок" становится частично или полностью нетоксичным, в других - белок выполняет функцию переносчика яда к пораженным структурам. Образование нетоксических комплексов нередко сопровождается расходованием веществ, важных для жизнедеятельности организма. Дефицит этих веществ может привести к тяжелым, а иногда и необратимым изменением углеводного и других видов обмена. Превращение яда в организме определяются понятием «токсикокинетики».

 

Острое отравление наступает обычно при однократном приеме токсических или летальных доз. Оно может развиться в течение нескольких минут и быстро закончиться смертельным исходом (синильная кислота, окись углерода). Однако чаще отравление возникает через некоторый промежуток времени после приема яда, длительность которого зависит от характера яда и скорости всасывания его в кровь. Продолжительность острого отравления обычно составляет несколько часов или суток.

 

Подострое отравление, как и острое, возникает обычно от однократного приема яда, но развивается более постепенно и протекает в течение одной-трех недель. Такое течение отравления может быть связано с приемом меньших доз яда, замедленным всасыванием или выделением его из организма (сулема). В этих случаях обычно на первый план выступают изменения, связанные с поражением отдельных внутренних органов (головного мозга, печени, почек и др.).

 

На длительность отравления и выраженность симптомов существенное влияние оказывают различные лечебные мероприятия, разработанные и успешно применяющиеся в настоящее время в лечебных учреждениях. К их числу относятся: активная детоксикация (ранний гемодиализ, перитонеальный диализ, гемосорбция и др.), специфическая антидотная терапия, неспецифическая интенсивная симптоматическая терапия и др.

 

Хроническое отравление связано с неоднократным поступлением в организм небольших (субтоксических) доз яда на протяжении длительного времени. Картина отравления развивается постепенно, иногда принимает атипичный характер, имитируя некоторые заболевания центральной нервной системы, органов кровообращения, дыхания (тетраэтилсвинец, ртутьсодержащие ядохимикаты). Смерть обычно наступает через несколько недель и даже месяцев после приема ядовитого вещества.

 

1.4.6. Периоды отравления

 

Рассматривая отравления как заболевания химической этиологии, остановимся на периодах отравления, методах детоксикации, в частности, на особенностях антидотной терапии.

 

Клиническая токсикология рассматривает несколько периодов отравления. Скрытый период характеризуется отсутствием соответствующих симптомов. Токсикогенный период начинается с первыми клиническими симптомами и заканчивается после окончательной элиминации яда из организма. В соматогенном периоде возникают органные и полиорганные повреждения уже после элиминации яда. Восстановительный период может длиться 2 года и более с сохранением остаточных признаков нарушений нервной, эндокринной и иммунной систем.

 

Методы детоксикации зависят от периода отравления. В токсикогенном периоде детоксикация представляет собой этиотропное (от греч. aitia - причина) лечение. Эффективность лечения выше, если методы активной детоксикации применяют как можно раньше - до распределения яда в организме.

 

В соматогенном периоде детоксикационные функции органов нарушены и методы детоксикации становятся патогенетическими. При тяжелых отравлениях лечение реанимационное.

 

1.4.7. Детоксикация при отравлениях. Применение антидотов

 

Для лечения отравлений необходимы прекращение воздействия токсичных веществ и удаление их из организма, т.е. детоксикация. Для этого применяют стимуляцию естественной детоксикации, а также методы искусственной и антидотной детоксикации.

 

Рассмотрим каждый из методов детоксикации более подробно. Для стимуляции естественной детоксикации, т.е. усиления физиологических процессов выведения яда из организма, используют очищение желудочно-кишечного тракта, форсированный диурез, регуляцию активности ферментов, создание гипер- и гипотермии. Соответственно применяют рвотные и слабительные средства, осмотические диуретики, препараты, обеспечивающие водно-электролитный гомеостаз.

 

Следует отметить, что стимуляция естественных механизмов детоксикации возможна только при условии сохранения функции элиминирующих систем организма.

 

Форсированный диурез - наиболее распространенный метод консервативного лечения отравлений, когда токсичные вещества выводятся преимущественно почками. Форсированный диурез был впервые использован в терапии острых отравлений барбитуратами внутривенное введение большого количества изотонического раствора хлорида натрия и ртутных диуретиков. При применении форсированного диуреза для восстановления кислотно-основного состояния и эффективного выведения барбитуратов из организма целесообразно парентеральное введение раствора гидрокарбоната натрия (NaHCО3).

 

Метод форсированного диуреза остается достаточно универсальным способом быстрого удаления из организма не только барбитуратов, но и морфина, фосфорорганических инсектицидов, хинина и пилокарпина, дихлорэтана, солей тяжелых металлов и других токсикантов, которые элиминируются почками.

 

Для очищения желудочно-кишечного тракта применяют простое или зондовое промывание желудка. Для промывания кишечника используют зондовый лаваж, клизмы, солевые, масляные, растительные слабительные средства. В некоторых случаях проводят электростимуляцию кишечника.

 

При отравлении токсичными газами, например угарным газом, показана лечебная гипервентиляция легких.

 

Усиления естественной детоксикации можно достигнуть также регуляцией ферментативной активности.

 

Большинство методов искусственной детоксикации организма основано на разведении, диализе и сорбции, это разведение и замещение крови (лимфы), например гемоферез (замещение крови), плазмоферез (замещение плазмы) с использованием различных крове- и плазмозаменителей.

 

Методики плазмофереза включают в себя извлечение плазмы крови и ее замещение плазмозамещаюшими растворами (сухой плазмы, альбумина) или возвращение плазмы в организм больного после ее очищения (диализ, фильтрация, сорбция).

 

Диализные и фильтрационные методы включают гемо-, плазмо-, лимфодиализ, перитонеальный и кишечный диализ, ультрафильтрацию, гемофильтрацию. Диализ (разделение) - процесс удаления низкомолекулярных веществ, основанный на способности полупроницаемых мембран пропускать низкомолекулярные вещества и ионы, соответствующие по размеру их порам (до 50 нм), и задерживать коллоидные частицы и молекулы высокомолекулярных соединений. Современные диализаторы снабжены высокопроницаемой полисульфоновой мембраной, и их можно использовать для ультрафильтрации.

 

Среди многих методов внепочечного очищения организма перитонеальный диализ считается наиболее простым и общедоступным. Однако опасность развития перитонита долго препятствовала широкому распространению этого метода. Благодаря применению антибиотиков перитонеальный диализ стал одним из основных хирургических методов искусственного очищения организма при ряде острых экзогенных отравлений.

 

Для искусственной детоксикации используют сорбционные методы (гемо-, плазмо-, лимфосорбция, энтеросорбция). Сорбция (поглощение) - процесс поглощения молекул токсиканта поверхностью твердого тела или жидкости. В отличие от диализа и фильтрации, позволяющих выводить из организма низкомолекулярные токсичные вещества, при гемосорбции возможно выведение более крупных молекул.

 

Выбор метода детоксикации обусловлен физико-химическими свойствами, природой и дозой токсичного вещества, экспозицией яда, тяжестью отравления.

 

Антидотная терапия занимает особое место при детоксикации. Антидотная терапия эффективна только в раннем токсикогенном периоде острых отравлений. Антидот или противоядие, - лекарственное средство, обезвреживающее яд путем химического или физико-химического взаимодействия с ним или уменьшающее вызванные им нарушения в организме.

 

Согласно определению экспертов Международной программы химической безопасности ВОЗ, антидотом является препарат, способный ослаблять или усиливать специфические эффекты ксенобиотика в результате его иммобилизации и уменьшения концентрации (за счет химического взаимодействия - окисления, восстановления, осаждения, хелатообразования, изменения метаболизма, адсорбции) или противодействия на уровне рецептора (фармакологические антагонисты).

 

Антидотная терапия высокоспецифична и используется только при достоверно установленном клинико-лабораторном диагнозе. При ошибочном введении антидота, особенно в большой дозе, возможно токсическое воздействие на организм самого антидота. Антидотная терапия нецелесообразна в соматогенном периоде острых отравлений, когда элиминация яда практически завершена.

 

Методы детоксикации при подострых и хронических отравлениях имеют свои особенности. В этих случаях выведение токсичных веществ затруднено, так как возможно депонирование токсиканта (Тох) в организме, сопровождающееся его прочным связыванием с клеточными рецепторами (R):

 

Тох + R          Тох — R

Гемодиализ и гемосорбция зачастую оказываются малоэффективными. При лечении хронических отравлений следует применять лекарственные средства, воздействующие не только на сам ксенобиотик, но и на продукты его метаболизма.

 

Средства антидотной детоксикации позволяют непосредственно воздействовать на токсичное вещество или его рецепторы. Специфические антидоты существуют для небольшого числа ксенобиотиков (не более 5%), а механизмы их действия разнообразны, поэтому любая систематизация противоядий условна. В клинической токсикологии выделяют химические противоядия контактного действия, биохимические (токсикокинетические) противоядия, фармакологические (симптоматические) антагонисты, иммунохимические противоядия.

 

К ним относятся соединения, обезвреживающие яд при различных химических реакциях: кислотно-основных, окислительно-восстановительных, комплексообразования, осаждения. Например, тиосульфат-ион S2O32- превращает цианиды CN- в менее токсичные роданиды SCN-; сульфат-ион SO42- приводит к осаждению токсичных ионов бария; этилендиаминтетраацетат (ЭДТА) связывает токсичный ион свинца в прочный хелатный комплекс. Эффективность антидотов этой группы зависит от клинического состояния больного, а также от токсикокинетических и токсикодинамических факторов (поглощенной дозы, типа экспозиции яда, периода его полувыведения, механизмов связывания яда с клеточными рецепторами, химической природы метаболитов токсиканта). Если период полувыведения антидота меньше, чем токсиканта, то проводят повторные курсы антидотной терапии. Иногда необходимо длительное применение антидота повторными курсами.

 

Химические противоядия контактного действия включают в себя специфические и неспецифические антидоты. В основе действия неспецифических антидотов лежит физико-химический процесс - адсорбция. Например, неспецифическими антидотами являются активированный уголь, специальные смолы, лигнин.

 

Специфические метаболические (биохимические, токсикокинетические) противоядия способны изменять механизмы метаболических процессов с участием токсичных веществ. Например, при отравлении метгемоглобинобразователями, в том числе цианидами, применяют метиленовый синий - тетраметилтионина хлорид, который в крови способен окислять железо (II) гемоглобина, т. е. превращать его в метгемоглобин. Попавшие в кровь цианиды образуют более прочные связи с метгемоглобином, покидая менее прочные центры связывания - геминовые структуры тканей. Происходит восстановление функции цитохромоксидаз тканей. Комплекс MetHb•CN- постепенно отщепляет цианид в печени и метаболизируется до безопасных продуктов. Связывание цианида можно усилить введением специфического химического антидота - натрия тиосульфата: