Токсикологическая химия

 

4. Вещества, изолируемые водой с последующим  диализом: кислота азотная, нитраты, кислота серная, кислота хлороводородная, кислота уксусная, кислота муравьиная, кислота щавелевая, калия и натрия  гидроокиси, аммиак.

 

5. Вещества, изолируемые специальными методами: цинка фосфид, натрия и калия фториды, хлораты, бромиды, иодиды, окись углерода.

 

 

 

В случае необходимости: специальных запросов органов дознания, наводящих указания обстоятельства дела и т.д. - круг токсикологически важных веществ может быть значительно расширен.

 

2. БИОХИМИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

В данной главе рассмотрена токсикокинетика чужеродных соединений, общие закономерности распределения веществ в организме, определены факторы, влияющие на распределение.

 

Уделено внимание биотрансформации чужеродных соединений в организме. Рассмотрены этапы биотрансформации, основные пути биотрансформации чужеродных соединений, метаболические превращения, катализируемые микросомальными ферментами печени (алифатическое и ароматическое гидроксилирование, N-гидроксилирование, N-, S-окисление, дезалкилирование, дезаминирование, десульфирование, восстановление нитросоединений, азосоединений, восстановительное дегалогенирование, другие метаболические превращения). Рассмотрено немикросомальное окисление, окислительное дезаминирование, окисление спиртов, альдегидов, ароматизация алициклических соединений, реакции гидролиза с участием микросомальных и немикросомальных ферментов. Реакции конъюгирования. Образование конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Рассмотрены реакции метилирования, ацетилирования, пептидная конъюгация,прочие реакции.

 

Определены факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений (генетические факторы и внутривидовые различия, возрастные особенности, длительное применение лекарств, патологические состояния и прочие.).

 

Дано представление о вторичном метаболизме.

 

Показано выведение чужеродных соединений (через почки, с желчью, волосы, ногти). Показано влияние физико-химических свойств токсических веществ и факторов среды на скорость и характер их выведения из организма

2.1. ТОКСИКОКИНЕТИКА  ЧУЖЕРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ. ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ  РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ

Токсикокинетика - раздел токсикологии, в рамках которого изучаются качественные и количественные закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и выделения продуктов их катаболизма. Токсикокинетика формулирует ответ на вопрос: каким образом доза и способ воздействия вещества на организм влияют на развитие токсического процесса?

 

С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную гетерогенную систему, состоящую из большого числа компартментов: кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое, обладающими отличными друг от друга свойствами и разделенными биологическими барьерами. К числу барьеров относятся клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например, гематоэнцефалический), покровные ткани (кожа, слизистые оболочки).

 

Кинетика веществ в организме - это, по сути, преодоление ими биологических барьеров и распределение между компартментами. В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его перемешивания (конвекция), растворения в биосредах, диффузии, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.

 

Конкретные характеристики токсикокинетики определяются как свойствами самого вещества, так и структурно-функциональными особенностями организма.

 

2.1.1. Всасывание чужеродных соединений

 

Всасывание может происходить в ротовой полости, через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), легкие, кожу.

 

Всасывание в ротовой полости - происходит методом простой диффузии через слизистую оболочку. При этом лекарственные вещества сразу попадают в кровеносную систему. Они не подвергаются воздействию желудочно-кишечных пищеварительных соков, не поступают в печень. Всасывание из ротовой полости задерживает метаболизм и может продлить активность лекарственных веществ (поэтому некоторые лекарства рассасывают).

 

Всасывание из желудка - идет путем простой диффузии неполярных молекул через слизистую. Всасывание является функцией растворимости соединения в липидах и прямо пропорционально концентрации раствора в желудке.

 

Всасывание из тонкого кишечника - эпителий кишечника легко пропускает недиссоциированные молекулы путем простой диффузии. Высокоионизированные молекулы всасываются медленно. Изменение рН среды меняет степень ионизации, соответственно, степень всасывания.

 

Всасывание из толстого кишечника - слабые кислоты и основания всасываются легко, а высокоионизированные молекулы очень медленно.

 

На всасывание чужеродных соединений из ЖКТ влияют следующие факторы:

 

· Продвижение пищи - ускоренное опорожнение желудка уменьшает всасывание в желудке, но увеличивает всасывание из кишечника.

 

· Скорость кровотока во внутренних органах - усиление кровотока, связанное с пищеварением и всасыванием пищи, увеличивает скорость всасывания чужеродных веществ.

 

· Желудочно-кишечная секреция - может привести к изменению рН степени ионизации молекул лекарства и их всасывания. Слизь также влияет на всасывание. Ферменты (эстераза и амилаза) могу вызвать гидролиз эфиров и амидов.

 

· Присутствие других веществ - некоторые катионы металлов (например, Са2+, Fe2+) могут образовать нерастворимые хелатные комплексы и уменьшить всасываемость.

 

· Размер частиц чужеродных веществ - влияет на степень растворения => всасываемость.

 

Всасывание через кожу - липидорастворимые вещества проникают быстро, а ионизированные и нерастворимые в липидах очень медленно.

 

Всасывание из легких - липидорастворимые газы и пары всасываются легко (анестезирующие газы, ингаляционные пары).

 

2.1.2. Распределение

 

Транспорт веществ через биологические мембраны осуществляется 4 путями.

 

Простая диффузия - пассивный транспорт через мембраны в направлении градиента концентрации.

 

Фильтрация - через водные поры мембраны проникают небольшие гидрофильные молекулы: вода, мочевина.

 

Пиноцитоз - клеточные стенки поглощают капли внеклеточной жидкости в вакуолях, так осуществляется транспорт питательных веществ внутрь клетки и из нее.

 

Активный транспорт - перенос соединений через мембрану против градиента концентрации (требует затраты энергии).

 

Простая диффузия - это основной механизм переноса чужеродных соединений в клеточные мембраны. Скорость диффузии (СД) прямо пропорциональна площади поверхности, через которую переносится вещество, и градиенту концентрации этого вещества и определяется законом Фика:

СД=К .А. (С1-С2) / d

К - коэффициент диффузии данного соединения,

 

C1 - С2 - разность концентраций по  обе стороны мембраны,

 

А - площадь поверхности мембраны, через которую осуществляется транспорт,

 

d - толщина мембраны.

 

Коэффициент диффузии К зависит от молекулярной массы, пространственной конфигурации, степени ионизации, растворимости вещества в липидах.

 

При транспорте чужеродных соединений простой диффузией только жирорастворимые (неполярные) молекулы легко проникают в мембраны.

 

При транспорте ионизированных молекул необходимо учитывать рН и константу диссоциации рКа.

 

Степень ионизации органических электролитов рассчитывается по уравнению Гендерсона:

pKa-pH = logCm/Ci – для кислот,

 

pKa-pH = logCi/Cm – для оснований,

 где Cm – концентрация молекулярной  формы,

 

Ci – концентрация ионизированной  формы.

 

Если две системы имеют одинаковые значения рН (например, плазма, спинномозговая жидкость), то концентрация чужеродного соединения будет одинаковой по обе стороны мембраны. Если значения разные с разных сторон мембраны (например, желудок и кишечник), то концентрации ксенобиотика будут различными.

2.2. МЕТАБОЛИЗМ ЧУЖЕРОДНЫХ  СОЕДИНЕНИЙ.

Метаболизм (биотрансформация) – это превращение чужеродных соединений в живом организме. Метаболизм направлен на введение в молекулу чужеродного соединения группировок, увеличивающих полярность (гидрофильность или водорастворимость молекул) для ускорения их выведения почками и уменьшения токсичности. Иногда в результате метаболизма образуются более токсичные веществ – так называемый «летальный синтез».

 

Метаболические превращения чужеродных веществ можно разделить на превращения, которые катализируются:

 

·             ферментами печени (микросомальные);

 

·             ферментами, расположенными в других местах  (немикросомальные).

 

Исходя из химической природы этих реакций, метаболические процессы можно классифицировать таким образом:

 

1.          Окисление  микросомальными ферментами: гидроксилирование ациклических, ароматических и алициклических соединений, эпоксидирование, N-гидроксилирование, N-окисление третичных аминов, S-окисление, дезалкилирование, дезаминирование, сульфирование.

 

 

2.                      Восстановление микросомальными ферментами: восстановление нитро-, нитрозо- и азосоединений, микросомальное восстановительное галогенирование.

 

3.          Немикросомальное  окисление: дезаминирование, окисление  спиртов, альдегидов, ароматизация  алициклических соединений.

 

4.          Немикросомальное восстановление: восстановление альдегидов и кетонов.

 

5.          Гидролиз: сложных эфиров, амидов с участием  микросомальных и немикросомальных  ферментов.

 

6.                      Прочие реакции: более полную  классификацию этих реакций не дают, в связи с недостоверным знанием механизмов реакций, локализацией участвующих ферментов. К этим реакциям относятся: дегидроксилирование катехолов и гидроксамовых кислот, дегалогенирование, разрыв и образование кольца, восстановление ненасыщенных соединений, восстановление дисульфидов в тиолы, окислительное расщепление мышьяковистых соединений в арсеноксиды и др. Схемы трансформации веществ – см. таблицу 1.

 

Продукты метаболических превращений могут подвергаться:

 

· выделению без дальнейших изменений;

 

· конъюгации с последующим выделением;

 

· дальнейшему метаболизму;

 

· соединению с тканями.

 

Соединения, имеющие несколько функциональных групп, могут метаболизироваться по нескольким группам, давая ряд различных метаболитов. У большинства веществ метаболизм протекает в два этапа:

 

на первом идут несинтетические реакции (окисления, восстановления, гидролиза - см. выше), на втором - реакции синтеза - образование конъюгатов. Это процесс биосинтеза между метаболитами и некоторыми веществами организма (глюкуроновая кислота, сульфаты, ацетаты, глицин и др.). Для того, чтобы вступить в реакции синтеза, вещество должно иметь в структуре функциональные группы -NH2, -ОН, СООН и др. Если таких групп нет, то соединение может получить их с помощью одной из синтетических реакций.

 

Образующиеся в результате синтеза конъюгаты (парные соединения), как правило, не обладают токсичностью и выводятся из организма почками с мочой. Однако конъюгаты с белковыми молекулами могут выступать в роли антигенов и приводить к выработке антител на исходное вещество.

 

Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений

 

1.     Генетические факторы  и внутривидовые различия (возможны  генетические дефекты ферментов).

 

2.     Физиологические:

 

а) возраст и развитие ферментных систем;

 

б) половые различия;

 

в) гормональный фон;

 

г) беременность;

 

д) питание;

 

е) патологические состояния, заболевания;

 

ж) длительное применение лкарственных средств.

 

3.     Факторы окружающей  среды:

 

а) стресс;

 

б) ионизирующая радиация;

 

в) стимулирование метаболизма чужеродными соединениями;

 

г) ингибирование метаболизма чужеродными соединениями.

 

Таблица 1: «Основные пути биотрансформации лекарственных веществ»

(схема трансформации веществ)

 

               1 фаза

Фермент	Химические трансформации
Окисление
Гидроксилаза	Алифатическое гидроксилирование
Деметилаза	Дезалкилирование
Аминооксидаза	Дезаминирование
Алкогольдегидрогеназа	Образование альдегидов
Альдегидоксидаза	Карбоксилирование
N-оксидаза	N-окисление
S-оксидаза	S-окисление
Восстановление
Альдегидредуктаза	Восстановление альдегидов и кетонов   Восстановление кратных связей
Нитроредуктаза	Восстановление нитрогруппы Восстановление N-окисей
Азоредуктаза	Восстановление азогруппы
Гидролиз
Эстераза	Гидролиз сложных эфиров
Амидаза	Гидролиз амидов Гидролиз галогенов
Сульфатаза   Глюкуронидаза	Гидролиз конъюгатов Y – остаток глюкуроновой или  серной кислот