Организация промышленного производства лекарственных средств

Упаковка (packaging) - все технологические стадии и операции по заполнению упаковочных материалов и маркировке, которые должен пройти полупродукт, чтобы стать готовым продуктом.

Заполнение первичной упаковки при производстве стерильных лекарственных средств (фасовка или розлив в материалы первичной упаковки), как правило, не относится к стадии упаковки.

Наполненные, но окончательно не упакованные материалы первичной упаковки, следует считать полупродуктами.

“Чистые” помещения (clean area) - производственные помещения и/или зоны для изготовления стерильных готовых лекарственных средств с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию механических частиц определенного размера и жизнеспособных микроорганизмов, сконструированные и используемые таким образом, чтобы свести к минимуму проникновение, распространение, образование и сохранение механических частиц и микроорганизмов внутри этих помещений.

Класс чистоты помещения (grade of cleanliness) - статус “чистой” зоны или “чистого” помещения, устанавливающий пределы содержания механических частиц определенного размера и/или жизнеспособных микроорганизмов в 1 м3 воздуха.

“Чистая” камера - установка, создающая однонаправленный поток воздуха с нормируемым содержанием механических частиц определенного размера.

Однонаправленный поток воздуха (ламинарный поток, laminar-airflow) - поток воздуха с параллельными, как правило, струями (линиями тока), проходящими в одном направлении с одинаковой в поперечном сечении скоростью.

Вентиляционный воздух - воздух соответствующей степени очистки, поступающий в помещение через вентилятор или вентиляционную систему и обеспечивающий соответствующую чистоту производственного помещения.

Асептические условия - условия изготовления стерильных лекарственных веществ или стерильных готовых лекарственных средств, исключающие попадание в готовый продукт микроорганизмов и механических частиц.

Воздушный шлюз (airlock) - замкнутое помещение с двумя или более дверями, расположенное между двумя или более помещениями, например, различных классов чистоты, и служащее для предотвращения проникновения механических частиц и микроорганизмов в соседние помещения. Шлюз может быть предназначен и использован для перемещения людей, оборудования и/или различных материалов.

Контроль процесса производства (in-process control) - виды контроля, включая постадийный контроль, выполняемые во время производства с целью наблюдения за производственным процессом и при необходимости корректировки технологических параметров для обеспечения соответствия качества готового продукта требованиям нормативной документации. Контроль окружающей среды и чистоты оборудования являются также частью контроля процесса производства.

Перекрестная контаминация (cross contamination) - возможное загрязнение исходного сырья, материалов, полупродукта или готового продукта во время производства другим видом сырья, полупродукта или готового продукта.

Технологическая одежда - комплект одежды, предназначенной для защиты сырья, вспомогательных и упаковочных материалов, полупродуктов и готового продукта, оборудования и помещений от вторичного загрязнения механическими частицами и микроорганизмами, выделяемыми персоналом, и служащий средством индивидуальной защиты (personal protective equipment).

Материальный баланс (reconciliation) - сравнение теоретически возможного и практически полученного выхода готового продукта.

Валидация (validation) - документированное подтверждение соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации.

 

2.Государственное регулирование отношений, возникающих в сфере обращения лекарственных средств.

 

Государственное регулирование отношений, возникающих в сфере обращения лекарственных средств, осуществляется

путем:

1) государственной регистрации лекарственных средств;

2) лицензирования деятельности в сфере обращения лекарственных средств;

3) аттестации и сертификации специалистов, занятых в сфере обращения лекарственных средств;

4) государственного контроля производства, изготовления, качества, эффективности, безопасности лекарственных средств;

5) государственного регулирования цен на лекарственные средства.

 

Государственное регулирование отношений, возникающих в сфере обращения лекарственных средств, осуществляется федеральным органом исполнительной власти и органами исполнительной власти субъектов Российской Федерации, в компетенцию которых входит осуществление государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств, федеральным органом исполнительной власти и органами исполнительной власти субъектов Российской Федерации в сфере здравоохранения.

 

 

3.Процесс производства.

 

Исходное сырье.

 

Фармацевтические предприятия должны иметь утвержденную в установленном порядке нормативную документацию на исходное сырье, в том числе стандарт предприятия.

На производстве должен быть утвержденный стандарт предприятия, который включает в себя:

-описание сырья с указанием его названия, условного обозначения и/или кода;

-ссылку на имеющуюся нормативную документацию;

-указание возможных поставщиков сырья, с которыми согласованы нормативная документация, объемы и сроки его поставок;

-инструкции по отбору проб и проведению входного контроля;

-требования к качеству, включая дополнительные, с учетом специфики производства;

-надлежащие условия хранения и меры предосторожности при обращении с сырьем;

-срок годности или дату, после которой требуется дополнительная проверка качества.

При получении серии сырья необходимо проверить совпадение сведений в бланке заказа, в накладной и на этикетках поставщика, отсутствие повреждения упаковки и ее чистоту, наличие документов, удостоверяющих качество сырья. Получение каждой серии сырья должно регистрироваться.

Если одновременно было поставлено несколько различных серий одного наименования сырья, каждую серию следует рассматривать отдельно в отношении отбора проб, проведения входного контроля по нормативной документации и выдачи разрешения на использование в производстве.

Полученное сырье подвергается входному контролю согласно действующей документации, для чего от каждой серии сырья отбирают средние пробы. Отбор проб должен проводиться в соответствии с письменной инструкцией в специально оборудованном помещении и с соблюдением условий, исключающих дополнительное загрязнение сырья или другое снижение качества. Желательно, чтобы отбор проб проводился одним уполномоченным сотрудником ОКК под контролем другого.

Любые отклонения от требований нормативной документации, в том числе повреждения упаковки, которые могут повлиять на качество исходного сырья, должны быть зарегистрированы.

Полученное сырье должно быть снабжено этикеткой, содержащей следующую информацию:

-название продукта, условное обозначение и/или код;

-номер серии;

-срок годности или дату, после которой требуется дополнительная проверка качества.

При этом целесообразно использовать цветные этикетки. В процессе прохождения различных стадий контроля и в зависимости от его результатов (например, сырье разрешено к использованию или забраковано) этикетки заменяются.

Сырье должно храниться в помещениях для хранения, изолированных от основного производства. Для предотвращения смешивания и загрязнения сырья необходимо предусмотреть отдельные помещения или участки приема, хранения и выдачи.

При хранении должен быть обеспечен удобный доступ к сырью имеющего полномочия персонала.

При проведении работ с сырьем должны строго соблюдаться существующие нормы санитарии, гигиены и техники безопасности.

Сырье выдается в производство при соответствии его требованиям нормативной документации по разрешению отдела контроля качества. Выдача и баланс запаса сырья должны регистрироваться.

От каждой полученной серии сырья необходимо оставлять образцы в достаточном количестве на случай проведения повторных аналитических проверок и хранить в соответствии с п.2.3.3.

В первую очередь следует использовать имеющие соответствующее разрешение ОКК те серии сырья, которые поступили на предприятие раньше.

Взвешивание и/или отмеривание сырья для использования в производстве должно осуществляться уполномоченным персоналом цеха в соответствии с письменной инструкцией. Перед взвешиванием и/или отмериванием сырья необходимо убедиться, что оно разрешено для использования, а емкости для сырья чистые и соответствующим образом промаркированы. Взвешивание должен проводить один сотрудник под контролем другого.

Во избежание вторичной контаминации должно быть уделено внимание условиям доставки исходного сырья к производственному участку.

Все компоненты, входящие в состав нестерильных лекарственных средств, должны регулярно подвергаться проверке на микробную контаминацию.

Все компоненты, входящие в состав стерильных лекарственных средств, должны регулярно подвергаться проверке на стерильность или микробную контаминацию и при необходимости на пирогенность. Допустимое количество микроорганизмов должно быть указано в стандартах предприятия на каждый вид сырья. При необходимости должно проводиться определение содержания механических включений в исходном сырье.

Забракованное сырье должно быть промаркировано и возвращено поставщику или уничтожено, что должно быть документально оформлено.

 

Материалы первичной упаковки.

 

Материалы первичной упаковки, используемые в производстве лекарственных средств, должны:

-обеспечивать защиту лекарственных средств от воздействия неблагоприятных условий внешней среды;

-предохранять от механических воздействий;

-быть удобными для повседневного пользования;

-быть эстетичными по внешнему виду.

Фармацевтические предприятия должны разработать инструкции, охватывающие все аспекты обращения с материалами первичной упаковки (процесс подготовки, использование и методы контроля качества). Их осуществление гарантирует требуемый уровень чистоты материалов первичной упаковки по механическому и микробному загрязнению.

Для изготовления материалов первичной упаковки (ампулы, флаконы, банки, колпачки, пробки и т.д.) должны применяться материалы, не влияющие на стабильность и фармакотерапевтические свойства укупоренных лекарственных средств.

Форма, размеры и допустимые отклонения от размеров материалов первичной упаковки должны отвечать требованиям соответствующих стандартов.

Все материалы первичной упаковки должны соответствовать специально разработанным и утвержденным на предприятии стандартам или инструкциям предприятия и поступать на предприятия от поставщиков в упакованном виде, обеспечивающем их сохранность и предотвращающем возможность вторичного загрязнения на протяжении всего срока хранения.

Упаковочные материалы необходимо хранить в приспособленных для этого помещениях с учетом исключения возможности их смешивания или загрязнения. В первую очередь следует использовать имеющие соответствующее разрешение ОКК те серии упаковочных материалов, которые поступили на предприятие раньше. Старые или устаревшие материалы первичной упаковки следует уничтожать, что должно быть документально оформлено.

При транспортировке подготовленных материалов первичной упаковки из одного помещения в другое должны быть предусмотрены специальные устройства, приспособления или контейнеры, исключающие возможность их вторичного загрязнения или смешивания.

При упаковке лекарственных средств для детей целесообразно использование одноразовых пакетов из пленочных термосвариваемых материалов. Упаковки многоразового использования, содержащие растворы, сиропы и суспензии для приема внутрь, должны комплектоваться средствами дозирования в соответствии с возрастом ребенка. Применение упаковок многоразового использования для сильнодействующих лекарственных средств, предназначенных для детей, недопустимо. Все виды упаковки лекарственных средств для детей должны иметь отличительную маркировку.

Материалы первичной упаковки для инъекционных лекарственных средств (ампулы, флаконы, бутылки, резиновые пробки) должны проверяться на отсутствие механических включений. При производстве инъекционных лекарственных средств, не стерилизуемых в первичной упаковке, кроме того, следует контролировать их стерильность и, при необходимости, пирогенность. Если про-цесс подготовки материалов первичной упаковки был валидирован, контроль их стерильности и пирогенности может проводиться в отдельных случаях.

 

Процесс производства.

 

Технологический процесс должен осуществляться в соответствии с технологическим регламентом с целью обеспечения выпуска готового продукта, соответствующего всем требованиям нормативной документации. Особое внимание следует уделять вопросам модернизации и совершенствования процесса производства.