Ассортимент и структура глазных лекарственных форм

Особенности промышленного  производства глазных капель.

Глазные капли — лекарственная  форма в виде водных, масляных растворов  или тончайших суспензий лекарственных  веществ для вливания в конъюнктивальный мешок в незначительном количестве. Для пролонгирования действия этих веществ в состав растворителя включают метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и поливиниловый спирт.

Глазные капли — наиболее простая форма введения лекарственных веществ при диагностике, профилактике и лечении заболеваний глаз. Инстилляции водных растворов глазных капель несложны и их легко осуществляют сами больные.

Глазные капли  пролонгированного действия

Пролонгирование действия лекарственных веществ имеет важное значение в терапии многих заболеваний, поскольку обеспечивает постоянную концентрацию активных ингредиентов на терапевтическом уровне длительное время.

Требования, предъявляемые  к препаратам пролонгированного  действия, заключаются в том, что  оптимальный уровень лекарственного вещества в них должен обеспечиваться в течение определенного времени, его концентрация не должна подвергаться значительным колебаниям по мере высвобождения из лекарственой формы, а приемы, используемые для получения эффекта пролонгации, должны быть экономичными и не оказывать отрицательного воздействия на организм.

Чаще всего в качестве растворителя для приготовления  глазных капель используют воду. Однако водные растворы имеют недостаток —  непродолжительное терапевтическое  действие.

С целью увеличения продолжительности  действия лекарственных веществ в глазных каплях воду пытались заменить различными маслами: стерильным рыбьим жиром, рафинированным подсолнечным маслом, однако широкого распространения названные растворители по разным причинам не получили.

В последние годы для замены воды были предложены биорастворимые полимерные материалы синтетического происхождения, использование которых для депонирования лекарственных веществ снимает вредные последствия, связанные с длительным воздействием полимерных изделий на организм. В то же время исследование биодеструкции полимеров в организме и в модельных средах – необходимый этап на пути совершенствования старых и создания новых материалов, обладающих способностью к разрушению под воздействием факторов внешней среды.

Хороший растворитель для  получения глазных капель пролонгированного действия — раствор ПЭГ-400. Он способствует продолжительности периода терапевтического действия, увеличению биологической доступности препаратов, а также позволяет получать устойчивые в течение 18 мес. растворы ряда местных анестетиков (дикаин, новокаин и др.) после стерилизации автоклавированием в течение 8 мин. Возможно также использование растворов поливинилового спирта, полиакриламидов и производных мети л целлюлозы.

Суспензии и эмульсии

Глазные суспензии — тончайшие взвеси порошков лекарственных веществ в водной или маслянистой дисперсионной среде. Получают их дисперсионным способом, когда суспензия образуется вследствие постепенного уменьшения степени дисперсности исходного нерастворимого вещества, т. е. его измельчения, или конденсационным способом, когда образование суспензии происходит в результате увеличения степени дисперсности исходного материала, ранее находившегося в ионной, молекулярной или коллоидной степени дисперсности.

В случае преодоления седиментационной неустойчивости суспензий и сохранения в них тонких частиц получаемые препараты не вызывают у пациентов неприятных ощущений и оказывают такой же эффект, что и глазные капли.

Применяемые в медицинской  практике суспензии для глаз готовят в заводских условиях, перед применением их достаточно развести водой.

Эмульсии для использования  в глазной практике готовят с  применением стерильных неводных растворителей, в которых эмульгируют растворы лекарственных веществ. Водная фаза эмульсии имеет рН 4,5—7,0, наиболее благоприятным считается значение рН 6,0,

По механизму действия эмульгаторы подразделяются на поверхностно-активные вещества, стабилизирующие эмульсии в основном за счет резкого уменьшения поверхностного натяжения на границе  раздела фаз; гелеобразователи, стабилизирующие эмульсии путем образования прочных адсорбционных пленок на межфазной границе; эмульгаторы смешанного действия, чаще всего применяемые в глазной практике.

В настоящее время в  виде суспензий для офтальмологии  применяют препараты стероидных гормонов. С целью предотвращения образования агрегатов или хлопьев, плохо смачивающихся дисперсионной средой, в их состав рекомендуется вводить ПЭГ-400 и 0,1—0,15% раствор натрия хлорида.

Эмульсии для использования  в глазной практике готовят с  применением стерильных неводных растворителей, в которых эмульгируют растворы лекарственных веществ. Так, например, для лечения глаукомы предложены глазные эмульсии пилокарпина, содержащие 0,25 — 8,0% водные растворы пилокарпина гидрохлорида (бората или нитрата), 10—80% раствор индифферентного масла и эмульгатора. 

 

Технология изготовления тюбик-капельницы.

Производство  тюбик-капельниц

Вполне обоснованно считается, что только в условиях фармацевтического  предприятия могут быть созданы  условия, позволяющие обеспечить весь комплекс необходимых требований, предъявляемых  к глазным лекарствам на современном  этапе Научно-технической революции. В настоящее время преобладающее большинство глазных капель отпускается в тюбик-капельницах.

Тюбик-капельница представляет собой полиэтиленовый контейнер  емкостью 1,5±0,15 мл для упаковки, транспортирования, стерильного хранения и инстилляции водных растворов лекарств для глаз (рис. 20.1). Она состоит из корпуса, свариваемого в асептических условиях после заполнения стерильным раствором, и защитного колпачка с прокалывающим устройством.

Способ применения тюбик-капельницы очень прост: при проворачивании защитного колпачка до упора происходит прокалывание укрепленным в колпачке штырем герметически запаянного полиэтиленового сосуда-корпуса, после чего колпачок снимают и слегка нажимают на эластичные стенки корпуса с целью выдавливания и введения капли раствора в глаз. 

Корпус тюбик-капельницы изготавливается из полиэтилена высокого давления, не содержащего стабилизаторов и красителей. Защитный колпачок вырабатывают из нестабилизированного полиэтилена низкого давления. 

Полиэтилены высокого и низкого  давления характеризуются оптимальным  сочетанием полезных свойств и сравнительно высокой химической индифферентностью в отношении лекарственных веществ самого разнообразного химического строения.

Полиэтилен, особенно высокого давления, получаемый при давлении до 1500 атм и температуре до 180°С с использованием кислорода в качестве инициатора процесса полимеризации, отвечает многим современным требованиям, предъявляемым к упаковочным материалам, используемым в медицине. Ценные качества полиэтилена высокого давления — надежное экранирование содержимого упаковки от возможной инвазии микроорганизмов, механическая прочность, хорошие диэлектрические свойства, легкость, безвредность.

Технологический процесс  приготовления раствора:

• растворение ингредиентов;
• подготовка помещений для фильтрации и розлива;
• подготовка аппаратов для приема раствора;
• подготовка фильтров и стерильная фильтрация.

Растворы в тюбик-капельницах готовятся в помещениях 2-го

класса чистоты в условиях асептики. Помещение и аппаратура подвергаются влажной уборке, дезинфекции 3—5% раствором фенола и стерилизации бактерицидными лампами в течение 2 ч.

Растворы лекарственных  веществ готовят в никелированных аппаратах из нержавеющей стали  в соответствии с прописью лекарственной  формы.

После проведения анализа  раствор передается на стерильную фильтрацию и далее поступает в стерилизованный  аппарат для последующего наполнения тюбик-капельниц.

Для получения готовой  продукции используется вибрационная установка, представляющая собой герметически закрытый агрегат, внутри его поддерживается избыточное давление стерильного воздуха. В установке периодически движется непрерывная конвейерная цепь, по которой подаются отдельные детали тюбик- капельницы.

Перед сборкой тюбик-капельницы и колпачки промываются дистиллированной водой и подвергаются газовой  стерилизации при 40—50 °С смесью этиленоксида и 10% углерода диоксида в течение 2 ч, после чего остатки газа удаляют выдерживанием Изделий в течение 12 ч в стерильном помещении. Далее в асептических условиях в установке для сборки происходит Навинчивание колпачков на корпус, наполнение его раствором Лекарственного вещества и запайки термосвариванием. На печатной Машине одновременно с двух сторон на корпус наносится надпись с названием лекарственного препарата, указанием его концентрации и объема.

Тюбик-капельницы подвергаются визуальному контролю на отсутствие механических включений на белом и черном фоне. Помимо оптического просмотра проводят также дополнительную выборочную проверку по всем показателям — 5% от каждой партии.

Упаковывают тюбик-капельницы в одноместные футляры, в картонные коробки или в полихлорвиниловую пленку.

Кроме этой упаковки для глазных капель рекомендуют стеклянные флаконы с пробкой-пипеткой из нестабилизированного полиэтилена низкой плотности.

Перед наполнением раствор  стерилизуют фильтрованием, а пробки-пипетки – газовой стерилизацией этиленоксидом с 10% углерода диоксида.

Производство растворов  лекарственных веществ в тюбик- капельницах

В настоящее время освоен промышленный выпуск глазных капель в тюбик-капельницах ряда прописей (табл. 20.1).

Рассмотрим особенности  технологии некоторых растворов  лекарственных веществ в тюбик-капельницах, предложенных к выпуску и выпускаемых фармацевтической промышленностью.

Растворы

Сульфацил-натрий (20—30%; пара- аминобензолсульфацетамид натрий) в виде растворов используется в офтальмологической практике в качестве высокоэффективного средства при стрептококковых, гонококковых и колибациллярных инфекциях. Однако нестойкость сульфацил-натрия в водных растворах создает значительные трудности при широком его применении в клинике в жидких лекарственных формах и представляет серьезную техно-логическую проблему в случае необходимости широкомасштабного заводского производства препарата в виде глазных капель.

Повышая устойчивость препарата  при хранении в водные растворы сульфадил-натрия вводят специальные стабилизаторы и антиокислители. Однако такой путь не позволяет полностью решить проблему серийного выпуска этого препарата, поскольку на процессы деструкции сульфацил-натрия значительное влияние оказывают различные факторы внешней среды (температура, радиация, наличие кислорода воздуха и т. д.) интенсивность воздействия которых часто находится в определенной зависимости от вида упаковки и ее материала.

В качестве растворителя для  приготовления 20% раствора сульфацил-натрия была использована вода для инъекций. Растворы готовили весообъемным способом как с добавлением, так и без добавления стабилизаторов. Фильтровали растворы через стерильные фильтры. Для определения необходимой чистоты раствора проводили предварительную осветляющую, а затем стерилизующую фильтрации через пластины ЕК-1 в стерильный сосуд из нержавеющей стали, где раствор сохранялся до розлива в стерильные тюбик-капельницы на герметически закрытой автоматической линии.

Определение соответствия партий препарата требованиям фармакопейной  статьи проводили как сразу после  их выработки, так и в процессе хранения.

Наиболее оптимальный  способ, обеспечивающий стабильность 20% раствора сульфацил-натрия — использование в качестве стабилизатора трилона Б (0,05%). В этом случае раствор препарата остается стабильным, независимо от вида обработки тюбик- капельниц.

В целях более надежной стабилизации 30% раствора сульфацил-натрия в тюбик-капельницах используют следующий стабилизатор: 0,15% тиосульфата натрия и 3,5 мл 1 н раствора соляной кислоты на 1 л раствора.

Раствор пилокарпина гидрохлорида (1,42%). Лечебные свойства алкалоида пилокарпина  основаны на его способности суживать зрачок и понижать внутриглазное давление (ВГД) при глаукоме и других заболеваниях. Эта специфическая активность пилокарпина предопределила широкое применение его в офтальмологической практике в виде глазных капёль различной концентрации.

Применение растворов  пилокарпина пациентами пожилого возраста в виде ежедневных инсталляций оказывает профилактический эффект и приводит к устранению симптомов, характерных для постоянного повышения ВГД, или останавливает развитие глаукоматозного процесса.

Трудно назвать иной препарат, так отчетливо улучшающий трофику  структуры глазного дна, как пилокарпина  гидрохлорид. Большая потребность  в данном препарате вызывает необходимость  его серийного выпуска. Однако заводское  производство глазных капель пилокарпина, как и других препаратов для лечения  глаз, требует радикального решения как проблемы упаковки, так и стабильности этого алкалоида.

Для приготовления стабильных растворов пилокарпина гидрохлорида Б. Л. Поляковым был предложен  комбинированный Стабилизатор и  консервант, состоящий из 0,2% левомицетина и 2% борной кислоты. Впоследствии работы Ю. И. Зеликсона Доказали целесообразность использования для стабилизации глазных капель 1% раствора пилокарпина гидрохлорида, 0,2% Левомицетина и 1,9% борной кислоты.

Принимая во внимание обстоятельство, что больные, применяющие растворы пилокарпина в форме глазных капель, пользуются ими, как правило, постоянно, решили отказаться от добавления в раствор пилокарпина левомидетина, полагая, что систематическое применение данного антибиотика может способствовать развитию у различных видов микробов устойчивости к препарату и вызвать у больных аллергические конъюнктивиты.

Предложен следующий способ приготовления раствора пилокарпина. Стерильный сосуд с рубашкой емкостью 20 л заполняют на 2/3 водой для инъекций и нагревают до температуры 38—40 °С, после чего при перемешивании растворяют 380 г борной кислоты и 200 г пилокарпина гидрохлорида. Затем раствор разбавляют водой до 20 л и фильтруют. Заполнение раствором тюбик-капельниц и их закапывание осуществляют в асептических условиях.