Гранулы с модифицированным высвобождением ЛВ. Вспомогательные вещества. Рецептуры. Использованное оборудование

Министерство Здравоохранения Украины

Национальный Фармацевтический Университет

Кафедра промышленной фармации

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Реферат

на тему :

 “ Гранулы с модифицированным высвобождением ЛВ. Вспомогательные вещества. Рецептуры. Использованное оборудование. Механизм высвобождения ЛВ.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Выполнила

Студентка 5 ТФП-1

Данг Тхи Вьет Ань

Проверила

Сайко Ирина Владимировна

 

 

Харьков 2016

План

 

Вступление           3

1. Модификация высвобождения лекарственных веществ  4

2. Классификация лекарственных форм  с модифицированным высвобождением.        11 

3. Лекарственные формы        13
4. Вспомогательные вещества 17
5. Рецептура 22
6. Методы грануляции        22
7. Оборудование используемое для грануляции    28
8. Агломерация         29
9. Пеллетирование наслаиванием      32
10. Список литературы        34
11. Вывод          35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вступление

В разработке новых лекарственных средств и лекарственных форм достигли значительного прогресса. Рассматриваются особенности новых пероральных лекарственных форм и задачи, выдвигаемые при создании новых систем и средств доставки. Дозированная лекарственная форма с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением означает систему для доставки лекарственного вещества, причем высвобождение активного действующего вещества из дозированной формы модифицируется таким образом, чтобы оно происходило позже, чем из обычного продукта с немедленным высвобождением. Последующее высвобождение фармакологически активного ингредиента из такого препарата с задержанным/пульсирующим высвобождением рассчитывают для высвобождения лекарственного вещества таким образом, чтобы лекарственное вещество было доступно для всасывания точно в месте высвобождения после заданного периода времени от приема. Альтернативно, система может быть составлена с задержкой доставки фракции активного вещества, так что оно доступно для всасывания точно в месте высвобождения, а другая фракция высвобождается с кинетикой длительного высвобождения после того, как прошел предварительно заданный период времени. Общее определение дозированных форм с задержанным высвобождением включает препараты, устойчивые в среде желудка (называемые также энтеросолюбильными). Однако в дозированных формах, устойчивых в среде желудка, задержка в высвобождении лекарственного вещества регулируется изменением рН, изменяющегося от рН 1-2 в желудке до рН 6,8 в среде двенадцатиперстной кишки. Фактически покрытие, устойчивое в среде желудка, обычно получают с помощью полимеров с зависимой от рН растворимостью и, в частности, с помощью полимеров, нерастворимых при рН ниже 5,5. Поэтому покрывающий слой непроницаем при рН ниже 5,5, что предотвращает высвобождение лекарственного вещества из ядра в желудке, и растворяется  

при рН выше 5,5, позволяя жидкостям проникать в ядро, позволяя, таким образом, лекарственному веществу высвобождаться в двенадцатиперстной кишке. 
Дозированными формами с пульсирующим высвобождением являются дозированные формы, демонстрирующие последовательное высвобождение активных(ого) веществ(а) (Европейская фармакопея 6.0). Последовательное высвобождение достигается с помощью специального строения препарата и/или способа производства, и при особом строении, высвобождение может происходить только после того, как пройдет предварительно заданный латентный период.

   Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и действием - относительно молодая группа форм. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением - группа лекарственных форм с измененными, по сравнению с обычной формой, механизмом и характером высвобождения лекарственных веществ. С понятием лекарственных форм с модифицированным высвобождением тесно связано понятие системы доставки лекарственных веществ.

Создание новых систем и средств доставки лекарственных средств направлено на повышение терапевтической эффективности, переносимости и безопасности лекарственной терапии. Это направление существует параллельно с поиском и синтезом новых субстанций для лекарственных средств, отвечающих тем же запросам клинической практики. Контролируя процесс доставки и высвобождения лекарственных средств, можно управлять терапевтическим эффектом, избежать передозировки или недостаточной эффективности, увеличить продолжительность эффекта и одновременно уменшить кратность введения, а также повысить комплайнс больных к фармакотерапии .Основной целью поиска новых технологий доставки лекарственных средств является обеспечение контроля процесса поступления лекарственных веществ в организм с возможностью влияния и управления этим процессом для поддержания эффективной концентрации лекарственных веществ в плазме крови или тканях в течение длительного времени.

Роль и влияние временных ритмов (например, циркадных) на многие биологические процессы и патологии хорошо известны как являющиеся результатом требований к терапии, отражающих временную картину таких ритмов. В примеры патологий, требующих этого вида подхода, могут быть включены ишемические болезни сердца, астма, артрит, нарушение сна и боль. С другой стороны, существует повышенный интерес к доставке лекарственных средств в конкретное место в ЖК тракте, например, чтобы удовлетворить такие потребности терапии, как лечение воспалительных заболеваний толстого кишечника, или для улучшения биодоступности лекарственных средств при пероральном приеме путем задания более благоприятного окна всасывания. Это происходит в случае пептидов и белковых лекарственных средств, которые встречаются с менее агрессивной средой в области толстого кишечника благодаря низкой концентрации ферментов. Поэтому обычно принимается сильное логическое обоснование для разработки систем, способных к высвобождению лекарственных средств в предварительно определенные сроки и/или в местах после перорального введения (Sangalli M.E. et al. In vitro and in vivo evaluation of oral system for time and/or site-spesific drug delivery, Journal of Controlled Release 2001, 73:1 (103-110)). 
Система доставки, объект данного изобретения, состоит из быстро высвобождающего ядра, которое покрыто одним или более из гидрофильных полимеров, и создана так, что дает запрограммированный латентный период перед началом высвобождения лекарственного средства. Высвобождение лекарственного средства рассчитано так, что зависит от времени и не зависит от рН для обеспечения высокой степени местоспецифичности. 
Композиция препарата из дозированных элементов с покрытием должна обеспечивать то, что быстро высвобождающее ядро сохраняет характерный для него график высвобождения лекарственного вещества после запрограммированной лаг-фазы, которая продолжается в течение срока, необходимого для физиологических водных жидкостей для разрушения и/или растворения наружного полимерного слоя. 
Эти системы рекомендуются для терапии, требующей эффективных уровней в крови в течение нескольких часов после перорального введения, например в конкретные ночные периоды или перед тем, как пациент проснется. Кроме того, посредством соответствующих модификаций композиции и регуляции продолжительности лаг-фазы может быть достигнута доставка в конкретное место в желудочно-кишечном тракте (например, толстый кишечник) (Gazzaniga A. Et al. Time-controlled oral delivery systems for colon targeting, Expert Opinion on Drug Delivery, 2006, 3:5 (583-597)). 
    В действительности большинство промышленно производимых систем состоят из содержащих лекарственное вещество ядер, которые покрыты полимерами, имеющими зависимые от рН свойства. Эти полимеры, в зависимости от их химической природы, созданы так, что они нерастворимы при рН ниже 6-7 и растворимы при рН, чтобы использовать гипотетическое постоянное повышение рН от желудка к толстому кишечнику. Покрытие элементов поэтому, как считается, сохраняет свою целостность, предотвращая, таким образом, высвобождение активного вещества во время прохождения через желудок и тонкий кишечник, а затем растворяется по поступлении в толстый кишечник. Однако профиль рН в желудочно-кишечном тракте человека не следует предполагаемому градиенту. 
    Поэтому для покрытий, которые растворяются при рН выше 7, существует соответствующий риск того, что дозированная форма может начать высвобождение в подвздошной кишке, а не в толстом кишечнике или даже более проблематично, если она остается целой в тонком кишечнике. Фактически было показано, что значения рН в среде просвета толстого кишечника у пациентов с воспалительным болезнью кишечником (ВБК; IBD) значительно снижены по сравнению с показателями у здоровых добровольцев, что нарушает пусковой механизм защитной пленки (Fallingborg J. et al. Very low intraluminal colonic pH in patients with active ulcerative colitis. Dig. Dis. Sci., 38 (1993), 89-93). Существует неопределенность доставки от рН среды вокруг локализации, в которой зависимые от рН препараты могут начать высвобождение биологически активных веществ. Чтобы преодолеть эти ограничения систем с задержанным/пульсирующим высвобождением на основе зависимых от рН полимеров, были разработаны альтернативные системы покрытия на основе независимых от рН гидрофильных полимеров. Задержка имеет в основе медленное взаимодействие с водными жидкостями слоя гидрофильного полимера, нанесенного на содержащее лекарственное вещество ядро. 
    Гидрофильное покрытие может быть нанесено с использованием известных методик, таких как нанесение покрытия распылением и наслоение порошка. Когда используют нанесение покрытия распылением, полимеры растворяют в водном растворе, который напыляют на ядра с помощью любого подходящего аппарата для нанесения покрытия, включая, но не ограничиваясь этим, аппарат с псевдоожиженным слоем или чан для нанесения покрытия. Альтернативно, слой полимерного покрытия наносят на ядра путем порошкового нанесения слоя. Эта методика основана на процессе нанесения слоя порошковых смесей полимерного покрытия на твердые содержащие лекарственное вещество ядра с помощью непрерывного или альтернативного напыления жидкого связывающего вещества. Во время процесса на поверхность ядра напыляют связывающий раствор, который способствует связыванию порошковых полимерных покрытий с ядром. Подходящее жидкое связывающее вещество может включать обычные фармацевтически приемлемые связывающие средства, такие как растворы полимерных веществ в подходящих растворителях. 
 
Когда элементы дозированной формы приходят в контакт с физиологическими жидкостями, гидрофильный слой начинает набухать. Медленное взаимодействие между полимером и водной средой приводит к образованию геля, через образование стекловидного каучукоподобного переходного состояния с последующим увеличением толщины. Гелеобразный слой, в зависимости от свойств полимерных компонентов и состава, прогрессивно разрушается и/или становится свободно проницаемым. Это определяет продолжительность лаг-фазы как функции первоначальной толщины слоя. Взаимодействие между растворителем и полимером может идти через передвижения фронтов разрушения и набухания. В этом отношении их быстрая синхронизация вместе с последующей минимальной толщиной слоя геля представляет, поскольку касается характеристик высвобождения лекарственного вещества, главное требование для достижения желаемого эффекта выброса или пульсирующего высвобождения. Продолжительность лаг-фазы в отношении высвобождения лекарственного вещества может быть отрегулирована посредством модуляции толщины слоя гидрофильных независимых от рН полимеров, нанесенного на ядра. 
 
К сожалению, независимые от рН гидрофильные полимеры могут взаимодействовать с ядром, создавая эффект матрикса, который замедляет растворение лекарственного вещества. Так как в отношении многих лекарств, которые необходимо доставлять в соответствии с циркадными циклами, часто желательно, чтобы высвобождение происходило сразу после того, как истекает запрограммированный лаг-период, существенно разработать рецептуру ядер с покрытием, которые все еще обладают теми же дезинтегрирующими свойствами, что и непокрытые. Следовательно, для достижения адекватных уровней пика в плазме, желаемого свойства независимых и зависимых от рН систем доставки лекарственного средства с задержкой высвобождения, происходит немедленное высвобождение лекарственного вещества, когда наружный гидрофильный слой полностью или частично разрушен. 
 
В WO 01/13895 описана дозированная форма с пульсирующим высвобождением, в которой лекарственное вещество разделено на разные виды элементов (плоские гранулы А, В, С), проявляющие разный характер высвобождения и объединяемые для введения в одно и то же время (таблетка или капсула). В частности, гранулы А являются дозированной формой с немедленным высвобождением. Фракцию с пролонгированным высвобождением (гранулы В) получают путем нанесения покрытия на содержащее лекарственное вещество ядро с непроницаемой мембраной на основе нерастворимого полимера (главным образом, этилцеллюлозы) и содержащей гидрофильный полимер в качестве образующего поры вещества. Наличие гидрофильного полимера в нерастворимом пленочном покрытии дает возможность проникновения водных жидкостей в ядро, позволяя лекарственному веществу медленно высвобождаться. Задержанное высвобождение лекарственного вещества (гранулы С) получают путем нанесения покрытия на содержащее лекарственное вещество ядро с зависимой от рН пленкой на основе чувствительных к рН материалов (сополимеров метакриловой кислоты, фталатгидроксипропилметилцеллюлозы, шеллак, зеин и другие энтеросолюбильные полимеры) и поэтому регулирующих отдаление высвобождения лекарственного вещества по зависимому от рН методу. 
     В ЕР 1064937 А1 описана дозированная форма с пульсирующим высвобождением, состоящая из дозированных форм с двойным высвобождением, таких как многослойные таблетки или капсулы, состоящие из элементов с немедленным высвобождением, доставляемых вместе с гранулами с задержанным высвобождением. Элементы с задержанным высвобождением получают путем нанесения непроницаемых мембран на лекарственное средство. Покрывающий слой становится проницаемым для лекарственного вещества после некоторого периода времени в результате разрушения покрытия или повышения проницаемости. Непроницаемый слой получают используя смеси нерастворимых полимеров и растворимых полимеров, так что композиция регулируется так, чтобы получить постепенную гидратацию пленки. Альтернативно, покрытие состоит из физически несовместимых полимеров, таких как этилцеллюлоза и метакрилатные сополимеры с группами четвертичного аммония, или r на гидрофобных разрушаемых липофильных материалах (таких как воск карнауба, гидрированные масла), что замедляет проникновение водных жидкостей во внутренние слои. Путем добавления подходящих поверхностно-активных веществ в покрытые ядра можно регулировать продолжительность задержки.

Для модификации высвобождения применяют методы:  
 1) физические (использование веществ, замедляющих всасывание, метаболизм и выведение ЛВ);  
2) химические (получение труднорастворимых солей, замена одних функциональных групп на другие; введение новых химических группировок в состав молекулы исходного вещества);  
3) технологические (покрытие специальными оболочками, использование в единой лекарственной форме компонентов с разной скоростью высвобождения, инкорпорирование в матрицу и т.д.)

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением (син.: лекарственные формы с управляемым высвобождением, лекарственные формы с программируемым высвобождением) - группа лекарственных форм с модифицированным высвобождением, характеризуемых удлинением времени поступления ЛВ в биофазу и его высвобождением, соответствующем реальной потребности организма. Высвобождение называют контролируемым, если соблюдаются следующие три условия:

1) известен вид математической  зависимости количества высвободившегося  ЛВ от параметров, влияющих на  процесс высвобождения (отличие  от пролонгированных лекарственных  форм);

2) ЛВ высвобождается согласно  фармакокинетически рациональной   скорости или скоростной программе;

3) на скорость высвобождения  не влияют или влияют незначительно  физиологические условия (рН и  ферментный состав желудочно-кишечных  жидкостей и др.), так что она  определяется свойствами самой  системы и может быть теоретически  предсказана с достаточной точностью. Если какое-либо из этих условий  не выполняется, то лекарственную  форму относят к пролонгированным  формам. Современная номенклатура  форм с контролируемым высвобождением  включает системы терапевтические, капсулы с контролируемым высвобождением, спансулы, таблетки с контролируемым  высвобождением. 
Лекарственные формы пролонгированные (от лат. prolongare - удлинять, longus - длинный, длительный) - лекарственные формы с модифицированным высвобождением, обеспечивающие увеличение продолжительности действия ЛВ путем замедления его высвобождения. Достоинства:

1) возможность уменьшения  частоты приема;

2) возможность уменьшения  курсовой дозы;

3) возможность устранения  раздражающего действия ЛВ на  желудочно-      кишечный тракт;

4) возможность уменьшения  частоты проявления побочных  эффектов.

Классификация лекарственных форм  с модифицированным высвобождением.

Существует несколько подходов к классификации лекарственных форм с модифицированным высвобождением: по технологии создания, по механизму высвобождения, по используемым носителям, по фармакокинетическим и терапевтическим характеристикам.

По технологии создания различают три типа лекарственных форм с модифицированным высвобождением:

• монолитные (матриксные) системы;
• резервуарные (мембранные) системы;
• насосные (осмотические) системы.

Основу монолитной системы составляет матрикс, который может иметь различные физико – химические свойства. Гидрофильный мартикс (например, гидрогель) способен впитывать большое количество воды и используется для высвобождения гидрофильных лекарственных средств. Гидрофильные матриксы нерастворимы в воде, но способны к набуханию в присутствии жидкости или биодеградации путем гидролиза или химических превращений, при этом в них появляються микропоры, эрозии и микроканалы, через которые высвобождается лекарственное вещество.

Лекарственное вещество может быть соединено с матриксом физическим или химическим способом, что также определяет механизм и кинетику высвобождения. Лекарственное вещество может высвобождаться из матрикса путем диффузии или вымыванием из деградируемого матрикса. Диффузия лекарственных веществ через растворимый матрикс не может обеспечить кинетику «нулевого порядка», т.е. постоянную скорость высвобождения и стабильную концентрацию в крови. Если же высвобождение контролируется не только диффузией лекарственных веществ, но и биодеградацией матрикса, то кинетика «нулевого порядка» может быть достигнута. Для достижения этой цели прибегают также к использованию смешанных систем, сочетающих свойства систем матриксного и резервуарного типа.

Резервуарная система состоит из оболочки (мембраны), которая образует резервуар, и ядра, в котором находится лекарственное вещество. Высвобождение лекарственных веществ контролируется свойствами оболочки и осуществляется главным образом диффузией через поры мембраны, образующиеся после растворения, набухания или биодеградации. Если толщина мембраны не изменяется в процессе действия, то процесс высвобождения лекарственных веществ описывается кинетикой «нулевого порядка».

Осмотические системы доставки и высвобождения лекарственных средств предназначены для контролируемого высвобождения на протяжении длительного времени. В резервуар с  осмотическим веществом через полупроницаемую оболочку (мембрану) начинает с определенной скорости из окружающего пространства поступать вода, приводя к расширению этого вещества и увеличению давления на резервуар с лекарственным веществом. В результате выдавливается суспензия лекарственного вещества с постоянной скоростью, которая контролируется диаметром отверстия и не изменяется вплоть до полного выхода лекарственных веществ. Действие системы программируется с помощью моделирования площади поверхности резервуара с осмотическим веществом. Оно зависит также от свойств осмотического вещества, толщины наружного мембраны, ее проницаемости для жидкости ,осмотического давления в системе ,концентрации лекарственных веществ.

          Лекарственные формы ретард (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный; син.: ретардеты, лекарственные формы ретардированные) - энтеральные пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Применяются преимущественно перорально; некоторые лекарственные формы ретард предназначены для ректального введения. Термином "ретард" ранее обозначали также пролонгированные инъекционные формы гепарина и трипсина. Для получения лекарственных форм ретард обычно используют физические и химические методы. К физическим относятся методы покрытия оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание ЛВ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и др. Основными химическими методами являются адсорбция на ионитах и образование комплексов. 
В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов - резервуарного и матричного. Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее ЛВ, и полимерную (мембранную) оболочку, которой определяется скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образует конечную форму (пеллеты, микрокапсулы и др.). Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено ЛВ, и часто имеют вид обычной таблетки. К лекарственным формам ретард относятся гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двуслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард мите, ретард форте и ультраретард; таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием пленочным и др. 
Лекарственные формы с периодическим высвобождением (син.: лекарственные формы с многократным высвобождением, лекарственные формы с прерывистым высвобождением) - пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм ЛВ высвобождается порциями, что по существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приемом таблеток каждые 4 часа. Обеспечивают повторное действие лекарственного средства. В этих лекарственных формах одна доза ЛВ обычно отделяется от другой барьерным слоем, который может быть пленочным, прессованным или дражированным. В зависимости от его состава доза ЛВ может высвобождаться или через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте, или же в определенное время в нужном отделе пищеварительного тракта. Так, при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть ЛВ может высвобождаться в желудке, а другая - в кишечнике. Период общего действия препарата при этом продлевается в зависимости от числа доз находящегося в нем ЛВ, т.е. от числа слоев таблетки или драже.