Гранулы с модифицированным высвобождением ЛВ. Вспомогательные вещества. Рецептуры. Использованное оборудование

Модификация продолжительности действия, как правило, бывает обусловлена модификацией высвобождения ЛВ. К формам с модифицированным временем наступления эффекта относятся лекарственные формы рапид, максирапид, регуляр, а также формы с замедленным (отсроченным) действием; к формам с модифицированной выраженностью действия - лекарственные формы форте, семи, мите; к формам с модифицированной продолжительностью действия - лекарственные формы с продленным действием, с повторным действием, с поддерживающим действием. Для лекарственных форм инсулина модификация продолжительности действия обозначается терминами лонг, семилонг, ультралонг; сочетание модификации скорости наступления эффекта и продолжительности действия - ленте, семиленте, ультраленте. 
Лекарственные формы рапид (от лат. rapidus - скорый, быстрый, сильный) - лекарственные формы с модифицированным (ускоренным) наступлением действия лекарственного средства. 
Лекарственные формы форте (от лат. fortis - сильный) - лекарственные формы с модифицированным действием, характеризующиеся максимальной дозировкой ЛВ и максимально выраженным терапевтическим действием. 
Лекарственные формы семи - лекарственные формы с модифицированным действием, характеризующиеся средней дозировкой ЛВ и средне выраженным терапевтическим действием. 
Лекарственные формы мите (от лат. mitis - тихий) - лекарственные формы с модифицированным действием, характеризующиеся минимальной дозировкой ЛВ и минимально выраженным терапевтическим действием.

Производство ядер и вспомогательные вещества для их изготовления.

 
     Ядра специфических по времени препаратов могут быть в форме таблеток или мини-таблеток (т.е. цилиндрических таблеток с диаметром в интервале 1,5-3,0 мм) или лепешек (ядро, содержащее сфероиды диаметром 300-2000 мкм). Каждое ядро содержит, кроме одного или более из активных действующих веществ, по меньшей мере, один дезинтегрант и известные вспомогательные вещества для таблетирования (и для получения лепешек), такие как, но без ограничения этим, растворимые или нерастворимые наполнители, связывающие вещества, улучшающие скольжение вещества, противослеживающие вещества, буферные средства, консерванты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, хелатирующие вещества, смазывающие вещества и т.д. 
   Дезинтегрирующие средства, пригодные для использования по данному изобретению, могут быть выбраны из разных групп или их смесей, которые обобщены ниже. 
   Модифицированные целлюлозы, такие как структурированная натрийкарбоксиметилцеллюлоза; структурированный поливинилпирролидон, такой как кросповидон; природные крахмалы, такие как кукурузный крахмал; картофельный крахмал, непосредственно прессуемые крахмалы, такие как крахмал 1500; модифицированные крахмалы, такие как карбоксиметилкрахмалы и натрийкрахмалгликолят; производные крахмала, такие как амилоза, альгиновая кислота и альгинат натрия. 
 
Предпочтительными дезинтегрантами являются структурированная натрийкарбоксиметилцеллюлоза и кросповидон. 
     Обычно когда непокрытое ядро помещают в стакан с водой, его дезинтеграция происходит в пределах 5 минут. Свойства дезинтеграции могут быть также легко модифицированы с помощью присутствия растворимых и нерастворимых наполнителей и их соответствующего весового соотношения. 
    Нерастворимые вспомогательные вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, трикальцийфосфата, дикальцийфосфата, сульфата кальция и дикальцийфосфата. Предпочтителен дикальцийфосфат, или безводный, или гидратированный. 
   Растворимые вспомогательные вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из лактозы, сорбита, ксилита, маннита, амилозы, декстрозы, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, виннокаменной кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, полиэтиленгликолей разного молекулярного веса, растворимых гидроксиалкилцеллюлоз, поливинилпирролидонов, разных видов желатина, карбоната натрия, бикарбоната натрия, сахарозы. 
    Что касается веса непокрытых ядер, по меньшей мере, одно активное действующее вещество присутствует в количестве примерно 1-80%, предпочтительно 5-50%, и, по меньшей мере, один дезинтегрант находится в количестве 0,5-20%, предпочтительно 1-10%. 
    В зависимости от реологических свойств смеси, которую нужно таблетировать, ядра могут быть получены любым известным методом, таким как прямое прессование, сухая грануляция, влажная грануляция, гранулирование из расплава. 
    Гранулированные ядра, получаемые путем такого же формирования, что и для таблеток, можно получить любым известным методом, таким как экструзия-сферонизация, прямое гранулирование, наслоение лекарственного средства.

Среди вспомогательных веществ, поддерживающих высвобождение (в частности, в случае многослойной таблетки), находятся полимеры, принадлежащие к алкилцеллюлозам, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, и полимеры, выбранные из группы, состоящей из поливинилпирролидона, соповидона, полиэтиленгликолей, сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, поливинилацетата, поли(этилакрилата, -метилметакрилата) 2:1, поли(этилакрилата, -метилакрилата, триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) 1:2:0,2, поли(этилакрилата, -метилакрилата, -триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) 1:2:0,1, производных структурированной полиакриловой кислоты, природных камедей, таких как ксантановая камедь. Альтернативно, регуляция высвобождения может быть обеспечена воскоподобными вспомогательными веществами, одними или в комбинации с вышеназванными полимерами. 
    Неограничивающий перечень подходящих вспомогательных веществ включает стеараты, сложные эфиры глицерина, воски (карнаубы, цетиловые сложные эфиры, микрокристаллин), отдельно или в их смесях. 
    Это воплощение эффективно также для доставки сердечно-сосудистых средств, таких как, но без ограничения этим, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ; АСЕ) и противовоспалительных анальгетиков. Среди ингибиторов АПФ, рамиприл, из-за быстрого всасывания и выведения, можно считать моделью кандидата в области антигипертензивных средств, когда необходимо однократное введение дозы в сутки для действия в течение 24 часов. В таком случае препарат с пульсирующим высвобождением, принимаемый на ночь, способен обеспечить резкое высвобождение в утренние часы (т.е. когда уровни давления достигают максимальной величины), вместе с медленным высвобождением лекарственного средства, что способствует сохранению контроля над давлением в течение всего дня.

Изолирующее покрытие ядра (первый слой покрытия) 
     Первый слой покрытия по существу состоит из одного или более из независимых от рН водорастворимых и/или нерастворимых в воде полимеров. Это означает, что эти полимеры являются главными компонентами первого слоя покрытия, который, тем не менее, может дополнительно содержать небольшие количества наполнителей или вспомогательных веществ, содержание которых, однако, не превышает 20% по весу, предпочтительно 10%, от самого первого слоя покрытия. Эти полимеры наслаивают на ядра путем напыления в дражировочном чане или в псевдоожиженном слое, раствора или дисперсии полимера с использованием водных или органических растворителей или их смеси. 
    Предпочтительно первый слой покрытия наносят с использованием водной среды. 
   Полимеры выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидона, соповидона, полиэтиленгликолей, сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, поливинилацетата, поли(этилакрилата, -метилметакрилата) 2:1, поли(этилакрилата, -метилакрилата, триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) 1:2:0,2, поли(этилакрилата, -метилакрилата, -триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) 1:2:0,1, простых эфиров целлюлозы (алкилцеллюлоз), таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, их производные и их смеси. 
    Алкилцеллюлозы, имеющие низкий молекулярный вес, являются предпочтительными полимерами. Эти простые эфиры целлюлозы промышленно производятся в виде разных марок с различной кажущейся вязкостью и степенью замещения. Простой эфир целлюлозы имеет кажущуюся вязкость в интервале от 2 мПа до 100 мПа (2% водный раствор, 20°С), предпочтительно от 2 до 45 мПа, еще предпочтительнее от 2 до 20 мПа. Предпочтительными простыми эфирами целлюлозы являются гидроксипропилметилцеллюлозы со степенью замещения (%) в интервале 19-30, предпочтительно 28-30 (метоксильной группой) и 7-12 (гидроксипропильной группой). 
 
Дополнительные вспомогательные вещества функционального покрытия, такие как средства против прилипания, пластификаторы, воски, поверхностно-активные вещества, пигменты, порообразователи, вещества для регуляции рН, буферные вещества и т.д., могут быть частью полимерной пленки. 
    Обычно первый слой покрытия наносят с получением привеса исходных ядер между 0,1 и 10%, предпочтительно между 0,5 и 5% при определении по сухому веществу. Например, при условии, что непокрытые ядра, каждое, весят 100 мг, первый слой покрытия, выраженный 5% привесом, означает, что изолирующим образом покрытые ядра достигают веса 105 мг каждое. Первый слой покрытия предназначен для того, чтобы оставить неизменными характеристики дезинтеграции непокрытых ядер. 
   В соответствии с предпочтительным воплощением данного изобретения изолирующий слой не содержит какого-либо полимера, растворимость которого зависит от рН. 
     Задерживающее высвобождение покрытие 
     Изолированные ядра покрывают полимерной пленкой, содержащей один или более независимых от рН гидрофильных полимеров. После приема полимерное покрытие гидратируется с образованием гелеподобного слоя, который задерживает высвобождение лекарственного вещества из ядер до тех пор, пока он полностью или частично не растворится и/или разрушится жидкостями о рганизма. Высвобождение лекарственного вещества происходит после заданного периода времени, зависящего от полученной толщины покрытия и композиции смеси полимеров. 
   Это функциональное покрытие задерживает высвобождение лекарственного вещества из ядер на запрограммированный период времени, зависящий от толщины покрывающего слоя. 
    Выражение «наружное покрытие, окружающее изолирующий слой, по существу состоящее из, по меньшей мере, одного гидрофильного полимера» означает, что указанные один или более из полимеров являются главными компонентами наружного покрытия, которое, тем не менее, может дополнительно содержать небольшие количества наполнителей или вспомогательных веществ, содержание которых, однако, не превышает 20% по весу, предпочтительно 10%, от самого наружного покрытия. 
   Нанесение покрытия осуществляют путем напыления, в дражировочном чане или в псевдоожиженном слое, на ядра раствора или дисперсии полимера с использованием водных или органических растворителей или их смеси. Предпочтительно наружное покрытие наносят с использованием водной среды. 
   Альтернативно, покрытие может быть также нанесено в порошковой форме путем напыления на ядра с помощью связывающей жидкости и, одновременно или альтернативно, нанесения на них смеси в порошковой форме, содержащей один или более из независимых от рН гидрофильных полимеров. 
    Подходящий связывающий раствор может включать фармацевтически приемлемые связывающие вещества, растворенные в подходящем растворителе. Даже хотя вода является предпочтительным растворителем, другие примеры подходящих растворителей, или водных, или органических, или их смесей, будут ясны для специалистов в данной области и рассматриваются при способах по данному изобретению. 
   Примеры связывающих веществ включают, но не ограничиваются этим, виниловые полимеры, такие как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и тому подобное, целлюлозные полимеры, такие как ангидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и тому подобное, акриловые полимеры и сополимеры, такие как сополимеры метакриловой кислоты, этилакрилатные-метилметакрилатные сополимеры и тому подобное, природные или синтетические камеди, такие как гуаровая камедь, аравийская камедь, ксантановая камедь и тому подобное, желатин, пектин и их смеси. Предпочтительными связывающими веществами являются поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлоза. 
   Среди предпочтительных полимеров, образующих покрытие для задержанного высвобождения, находятся алкилцеллюлозы (такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза) и полиэтиленгликоли. Дополнительные функциональные вспомогательные вещества покрытия, такие как средства против прилипания, пластификаторы, воски, поверхностно-активные вещества, пигменты, порообразователи, вещества для регуляции рН, буферные вещества и т.д., могут быть частью функционального покрытия из полимерной пленки. Гидроксипропилметилцеллюлозы являются предпочтительными алкилцеллюлозными полимерами. В одном из предпочтительных воплощений они обладают, отдельно или в смеси, номинальной вязкостью в интервале от 5 мПа до 4000 мПа, предпочтительно в интервале от 46 до 400 мПа (2% водный раствор, 20°С), и степенью замещения в % в интервале между 19-30, предпочтительно 28-30 (метоксильными группами) и 7-12 (гидроксипропильными группами).

Нанесение покрытия для задержанного высвобождения 
 
10 кг таблеток серии Р-06-034 покрывали по методу наслаивания порошка, распределяя порошковую смесь, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу типа 2910, 50 мПа (94,0%), тальк (4,5%) и двуокись кремния (1,5%), и альтернативно распыляя 6,6% (вес.) водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы типа 2910, 50 мПа и полиэтиленгликоля типа 400 в весовом отношении 10:1 в качестве связывающего раствора. Процесс нанесения покрытия продолжали до получения привеса 50% от общего веса таблетки, соответствующего весу таблетки 180,0 мг.

Гранулирование

  Процесс превращения  порошкообразного материала в  частицы (зерна) определенной величины  – укрупнения с образованием  формы и поверхности.

    Виды грануляции:

1. влажная грануляция
2. сухая грануляция
3. структурная грануляция( грануляция в псевдоожиженном слое)

Гранулирование вусловиях псевдоожижения. Для гранулирования таблеточных смесей с целью подготовки их к таблетированию в последние годы в отечественной и зарубежной химико-фармацевтической промышленности широкое применение нашел метод псевдоожижения. Основной его отличительной особенностью является то, что обрабатываемый материал, а затем и образующийся гранулят непрерывно находятся в движении. Гранулы, полученные в псевдоожиженном слое, отличаются большой прочностью и лучшей сыпучестью, являющейся следствием более правильной геометрической формы гранул, приближающейся к шарообразной. При этом образуются более мягкие и пористые агломераты, чем при получении гранул влажной грануляцией, где образуются крупные агломераты, подлежащие последующему измельчению.

Грануляция и сушка в псевдоожиженном слое

 
Грануляция в псевдоожиженном слое (ПС) позволяет совместить операции смешивания, грануляции, сушки и опудривания в одном аппарате. Поэтому способ грануляции в ПС все чаще применяется в современной фармацевтической промышленности. 
Процесс заключается в смешивании порошкообразных ингредиентов во взвешенном слое с последующим их увлажнением гранулирующей жидкостью при продолжающемся перемешивании. 
Псевдоожиженный слой образуется, когда направленный вверх воздух поднимает слой твердых частиц, который начинает «кипеть» подобно жидкости. Слой находится в состоянии псевдоожижения. Силы, действующие на частицы, пребывающие в состоянии псевдоожижения, находятся в равновесии. Частицы в псевдоожиженном слое смешиваются настолько эффективно, что температура по всей высоте псевдоожиженного слоя остается постоянной. Общая конструкция аппарата псевдоожиженного слоя, в котором происходит смешивание таблеточных смесей, грануляция и сушка. Процесс в аппарате ПС состоит из четырех стадий:

1. Смешивание — первая технологическая операция, влияющая на качество гранулята. Равномерность смешивания зависит от аэродинамического режима работы аппарата, соотношения компонентов в смеси, формы и плотности частиц.

2. На стадии добавления гранулирующей жидкости происходит комкование частичек гранулируемой массы за счет склеивающих сил как самой жидкости, так и раствора, образующегося при смачивании этой жидкостью поверхностного слоя обрабатываемого материала.

3. На стадии сушки комки превращаются в твердые агломераты, частично разрушающиеся в результате трения между собой и со стенками аппарата. Процесс гранулирования в псевдоожиженном слое происходит одновременно с сушкой получаемых гранул горячим воздухом. Сушка готового гранулята проводится до оптимального значения влажности.

4. Опудривание высушенного гранулята происходит в том же аппарате. Полученные высушенные гранулы могут иметь шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в матрицу таблеточной машины в процессе таблетирования. Кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что может вызвать как нарушение веса, так и появление некоторых дефектов в таблетках. Чтобы избежать этих нежелательных явлений прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонкоизмельченных веществ на поверхность гранул в периодическом режиме. Путем опудривания в таблеточную массу вводят скользящие и разрыхляющие вещества.

Образование и рост гранул в псевдоожиженном слое происходит за счет двух физических процессов: комкования при смачивании и слипания с последующей агломерацией. Качество гранул и их фракционный состав зависят от многих факторов, определяющих ход процесса грануляции, основными из которых являются скорость ожижающего газа, состав и скорость подачи гранулирующей жидкости, а также температура в слое. 
Существует две гипотезы о механизме образования гранул в псевдоожиженном слое:

• центрами грануляции в мелкодисперсном порошке являются капельки гранулирующей жидкости;

• центрами грануляции являются частицы определенной величины, внесенные в дисперсный состав порошка.

В обоих случаях предусматривается наличие мелкодисперсного порошка, находящегося в псевдоожиженном состоянии, и гранулирующей жидкости, распыленной до необходимой степени дисперсности. 
Гранулирующая жидкость распыляется с помощью форсунок, являющихся очень важной частью любого совмещенного оборудования грануляции и сушки в псевдоожиженном слое. В производстве используются форсунки различных типов. 
Различают: одножидкостные форсунки, в которых распыляется только жидкость и требуется высокое давление; двухжидкостные, в которых происходит смешивание и распыление жидкости с воздухом, причем смешивание осуществляется во внешней среде (форсунки с внешним смешиванием) или внутри форсунки (форсунки с внутренним смешиванием). 
В зависимости от типа форсунки применяют разные режимы распыления. Тот или иной тип форсунки используется при различных давлениях смеси и в зависимости от консистенции конечного продукта.

Сушилки псевдоожиженного слоя. Из известных конструкций таких сушилок на отечественных заводах используется сушилка СП-30

Принцип работы сушилки СП-30. Поток воздуха, всасываемый вентилятором в верхнюю часть каркаса, нагревается в калорифере до заданной температуры, очищается в фильтре и попадает непосредственно в сушильную камеру, где проходит через резервуар с продуктом снизу вверх, псевдоожижая слой продукта. Далее увлажненный воздух проходит через рукавный фильтр, очищается от мелких частиц продукта и выбрасывается в атмосферу.

Рис. 2.5. Сушилка с псевдоожиженным слоем типа СП 
1 – тележка продуктового резервуара; 2 – ворошители; 3 – рукавный фильтр; 
4 – вентилятор; 5 – электродвигатель; 6 – калорифер 7 – фильтр

Аппарат типа СГ производства НПО «Фарммедоборудование» используется для грануляции порошков в кипящем слое, последующей сушки и опудривания. 
Данный процесс является периодическим. Корпус аппарата выполнен из трех цельносварных секций, последовательно смонтированных друг с другом. Принцип действия заключается в следующем: в продуктовый резервуар в соответствии с рецептурой загружается 30 кг таблеточной смеси, подлежащей грануляции. Тележка с исходными компонентами закатывается в аппарат и поднимается. Устанавливаются температура воздуха, необходимая для фануляции, задается время перемешивания, фануляции и сушки, а также цикличность и периодичность встряхивания рукавных фильтров. Включается вентилятор с помощью шибера, который регулирует расход псевдоожижающего воздуха, устанавливается необходимая степень псевдоожижения обрабатываемой массы. Через заданные промежутки времени закрывается заслонка перед вентилятором, включается привод, всфяхивающий рукавные фильтры, и через определенные промежутки времени автоматически включается форсунка и дозирующий насос, подающий фанулирующую жидкость, — происходит фануляция таблеточной смеси. Затем система распыления отключается и начинается сушка фанулята. По окончании всего цикла фануляции автоматически выключается вентилятор 8 и прекращается подача воздуха в калориферную установку. Продуктовый резервуар опускается и гранулят поступает на таблетирование. 
Во избежание уноса воздух поступает с небольшой скоростью. Это колесный аппарат, поэтому очень удобен для транспортировки. 
Технические характеристики аппарата типа СГ: