Сердечные гликозиды и негликозидные кардиотонические средства

Сердечные гликозиды 
 

Кардиотоническое  действие сердечних  гликозидов

По своей  химической структуре сердечные  гликозиды представляют собой соединения, состоящие из гликона (сахара) и агликона (несахарной части).

     Кардиотоническое  действие сердечных гликозидов  обусловлено наличием в молекуле  агликона, а их фармакокинетические свойства связаны с особенностями химического строения сахаров. По фармакокинетическим свойствам их подразделяют на полярные (гидрофильные) сердечные гликозиды, например, строфантин, и неполярные (липофильные), например, дигитоксин. Полярные гликозиды плохо всасываются в ЖКТ и выводятся из организма преимущественно с мочой. Напротив, липофильные сердечные гликозиды хорошо всасываются в ЖКТ, хорошо связываются с белками плазмы, метаболизируются в печени и выводятся с желчью.

     В основе  механизма действия сердечных  гликозидов лежит их способность  угнетать Na+-,К+-АТФазу мембран кардиомиоцитов,в  результате чего в сократительных  кардиомиоцитах увеличивается содержание  ионов Nа+ и уменьшается содержание  ионов К+. Увеличение содержания ионов Nа+ в цитозоле клеток ведет к активации трансмембранного Nа+, Са++-обменника, вследствие чего резко усиливается вход в клетку ионов Са++. Повышение содержания Са++ запускает механизмы, способствующие сократимости кардиомиоцитов, усиливая их сократимость, т.е. проявляется кардиотоническое (положительное инотропное) действие сердечных гликозидов.

     Кардиотоническое  действие сердечных гликозидов  реализуется в тех случаях,  когда активность Nа+-, К+-АТФазы угнетается приблизительно на 35—40 %. При условии угнетения активности этой трансмембранной транспортной системы более чем на 60 %, развивается токсический эффект сердечных гликозидов, связанный, в основном, с избыточным выходом ионов К+ из сердечных клеток и, следовательно, резким повышением их концентрации в плазме крови, т.е. развитием гиперкалиемии.

     Положительное инотропное действие сердечных гликозидов приводит к усилению насосной функции сердца, вызывает увеличение ударного объема сердца и усиление гидравлического давление на барорецепторную область, а также замедление частоты сердечных сокращений. Этот эффект гликозидов связан с их способностью прямо воздействовать на центральное ядро блуждающего нерва. Естественно, что в наибольшей мере замедляют ЧСС липофильные сердечные гликозиды, способные проникать через гемато -енцефалический барьер, — дигитоксин и дигоксин.

     Активация тонуса парасимпатической нервной системы, а также способность сердечных гликозидов повышать чувствительность хо-линорецепторов к ацетилхолину приводят к замедлению автоматизма синоатриального узла, т.е. реализации отрицательного хронотропного действия гликозидов на сердце и замедлению времени атриовентрикулярного проведения — отрицательного дромотропного действия сердечных гликозидов.

      В случае передозировки сердечных гликозидов они могут способствовать формированию в предсердиях эктопических очагов,

обладающих триггерной активностью . Способность сердечных гликозидов повышать возбудимость миокарда носит название положительного обатмтропного действия сердечных гликозидов.

    В результате реализации положительного инотропного и отрицательного хроно- и дромотропного эффектов сердечных гликозидов происходят следующие процессы:

 • увеличение ударного и минутного объемов сердца;

• уменьшение КДЦ  в левом желудочке;

• уменьшение остаточного  объема крови в левом желудочке;

• увеличение коронарного  кровотока вследствие увеличения времени  диастолического расслабления и снижения КДД (снижение КДД приводит к улучшению кровоснабжения субэндокардиальных отделов миокарда);

• улучшение кровоснабжения почек и увеличение диуреза, что способствует выведению из организма избытка жидкости и солей и, как следствие, выведения воды — уменьшению объема циркулирующей жидкости, которое влечет за собой уменьшение венозного возврата к сердцу, т. е. уменьшению преднагрузки;

•уменьшение венозного  возврата к сердцу, что влечет за собой уменьшение растяжения полости левого желудочка сердца во время диастолы и, следовательно, уменьшение напряжения, которое необходимо развить сердечной мышце для изгнания крови в систему;

• разгрузка малого круга кровообращения и, как следствие  этого, улучшение газообмена в легких, что приводит к устранению одышки;

•устранение одышки, что приводит к повышению содержания в артериальной крови кислорода  и, следовательно, понижению содержания в ней углекислоты, которое влечет за собой уменьшение возбуждения  дыхательного и сосудодвигательного  центров и понижение периферического  сосудистого тонуса, т.е. уменьшению постнагрузки на миокард.

    На ЭКГ сердечные гликозиды вызывают удлинение интервала PQ, снижение амплитуды зубца Т и незначительную депрессию сегмента ST . 

                                     Отдельные препараты

(Дигитоксин,дигоксин,целанид,дигален-нео,строфантин,коргликон,кардиовален,мепросцилларин)

Дигоксин.

     Фармакокинетика. При приеме per os: биодоступность — 60—80 %;

начало действия — через 1,5—3 ч, максимальный эффект — через 6—8 ч, продолжительность  действия — 8—10 ч. При в/м введении: биодоступность — 70—85 %; начало действия — через 45—120 мин, максимальный эффект — через 4—8 ч. При в/в введении: начало действия — через 5—30 мин, максимальный эффект — через 20— 30 мин, продолжительность  действия — до 5 ч. Липофилен. Проникает  через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени. Выводится  с желчью и мочой. Кумулируется в  организме.

      Особенности назначения.  Режим дозирования устанавливают  индивидуально.При умеренно быстрой дигитализации назначают внутрь по 0,25 мг 4 раза в сутки или по 0,5 мг 2 раза в сутки . При в/в введении требуется суточная доза дигоксина 0,75 мг в 3 введения . Дигитализация достигается  в среднем через 2-3 суток.Затем переводят пациента на поддерживающую дозу 0,25-0,5мг/сут. при назначении препарата внутрь и 0,125-0,25 мг при в/в введении. При медленной дигитализации лечение начинают сразу с поддерживающей дозы(0,25-0,5 мг в сутки в 1 или 2 приёма). Дигитализация в этом случае наступает через неделю у большинства больных. Больным с повышенной чувствительностью к сердечным гликозидам назначают меньшие дозы и проводят  дигитализацию в медленном темпе.                                                                                                                                                    

                                                Дигитоксин.

     Фармакокинетика. При приеме per os: биодоступность — 100 %; начало действия — через 2—3 ч, максимальный эффект — через 8—14 ч, продолжительность действия — до 14 дней. Связь с белками плазмы крови — 90—97 %. Метаболизируется в печени. Однако большая часть препарата в неизмененном виде выделяется с желчью в кишечник, где реабсорбируется. Кишечно-печеночная рециркуляция продолжается до тех пор, пока весь не связанный с белками плазмы крови дигитоксин не метаболизируется в печени. Экскретируется  с мочой и желчью. Кумулируется в организме.

     Особенности назначения  .Взрослым назначают по 0,05-0,1 мг на приём 3-4 раза в сутки.Высшие дозы для взрослых: разовая 0,1 мг, суточная 0,5мг.

Строфантин.

     Фармакокинетика. При приеме per os: биодоступность — не более 5 %. Применяется только парентерально. При в/в введении: начало действия — через 2—10 мин, максимальный эффект — через 15— 30 мин, продолжительность действия — 1,5—3 ч и более. Выводится с мочой в неизмененном виде. Не кумулируется в организме.

     Особенности назначения. Режим дозирования устанавливают индивидуально. При среднем темпе дигитализации в период насыщения обычно вводят по 1 мл(0,25мг) 2 раза в сутки( с интервалом 12 ч). Продолжительность периода насыщения составляет в среднем 2 дня. При необходимости можно ввести дополнительную дозу препарата 0,1-0,15мг с интервалом от 0,5 до 2 часов. Суточная доза не должна превышать 1мг ,что соответствует 4мл раствора д/ инъекций. Длительность периода насыщения и адекватность дозы оценивается по клиническому эффекту препарата. Поддерживающая доза Строфантина,как правило,не превышает 0,25мг(1мл) в сутки. Внутривенное введение препарата следует проводить медленно.

                          Показания к применению:

     • Острая и хроническая сердечная недостаточность, развившаяся вследствие нарушения сократительной функции сердца (например, на фоне миокардита, постинфарктного коронарокардиосклероза и т.д.) или перегрузки сердца кровью (например, на фоне недостаточности клапанного аппарата сердца и т.д.). Однако следует помнить, что сердечные гликозиды малоэффективны, а в некоторых случаях и противопоказаны: при сердечной недостаточности, развившейся в результате перегрузки сердца давлением — например, при коарктации аорты, стенозе легочной артерии. Сердечные гликозиды также не эффективны при сердечной недостаточности, вызванной амилоидозом сердца, экссудативным перикадитом, опухолями сердца и т.д.

     • Профилактика и лечение суправентрикулярной тахикардии и тахиаритмии.

     • Перевод пароксизмальной мерцательной аритмии в постоянную форму.

     • Контроль ЧСС при постоянной форме мерцательной аритмии. В основе антиаритмического действия сердечных гликозидов лежит их отрицательное дромотропное действие, т.е. способность замедлять время проведения импульса по предсердиям сердца и АВ-узлу.

Противопоказания :

     Относительные: резкая брадикардия; групповая экстрасистолия; выраженная гипокалиемия; выраженная гиперкальциемия; АВ-блокада II—III степени.

     Абсолютные: гипертрофическая кардиомиопатия; интоксикация сердечными гликозидами; синдром WPW (сердечные гликозиды, снижая проведение по атриовентрикулярному узлу, облегчают проведение импульсов по добавочным проводящим путям в обход атриовентрикулярного узла и, тем самым, провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии); тиреотоксикоз; желудочковая экстрасистолия; фибрилляция желудочков сердца; амилоидоз сердца; клапанный стеноз с резким снижением сердечного выброса.

       Особую сложность представляет вопрос использования сердечных гликозидов при остром инфаркте миокарда. Сердечные гликозиды, повышая сократительный статус сердечной мышцы, увеличивают потребность сердца в кислороде и могут способствовать увеличению зоны ишемического повреждения. Кроме того, повышая тонус коронарных артерий, они могут ухудшить кровоснабжение ишемизированных отделов миокарда и также увеличить зону ишемического повреждения. Поэтому при остром инфаркте миокарда их применяют только по жизненным показаниям, требующим экстренного повышения сократительного статуса сердечной мышцы (отек легких, кардиогенный шок), т.е. в тех случаях, когда другие ЛС неэффективны.

Взаимодействие  с лекарственными препаратами других групп

     Ввиду развития гипокалиемии сердечные гликозиды опасно комбинировать с тиазидными и петлевыми мочегонными ЛС. Помимо этого возможно развитие гиперкальциемии и гипомагниемии. Адреномиметики (адреналин, норадреналин и др.), метилксантины (теофиллин и др.) повышают чувствительность миокарда к сердечным гликозидам и повышают риск развития гликозидной интоксикации. Нестероидные противовоспалительные ЛС (ацетилсалициловая кислота, бутадион, индометацин и др.), антиарит-мик.ІА класса хинидин, прямые (гепарин) и непрямые (неодику-марин, синкумар, фенилин и др.) антикоагулянты, сульфаниламиды (сульфадиметоксин, сульфапиридазин и др.) вытесняют сердечные гликозиды из связи с белками плазмы крови, увеличивают концентрацию их свободной фракции и повышают риск развития гликозидной интоксикации. Антацидные ЛС (альмагель, маалокс и др.), антилипидемическое ЛС холестирамин, антибиотики — аминогликозиды и тетрациклины, образуют в кишечнике с сердечными гликозидами невсасывающиеся комплексы и резко понижают их биодоступность.

 ЛС — индукторы  метаболизма (фенобарбитал, бутадион, рифампицин и др.), ускоряют биотрансформацию  сердечных гликозидов в печени  и понижают их эффективность.

     Синергистами сердечных гликозидов являются препараты калия, витамины группы В, Е, анаболические стероиды (неробол и др.), калия оротат, рибоксин, карнитин и другие. Их комбинация рациональна. Совместное назначение сердечных гликозидов с калийсберегающими мочегонными ЛС рационально для профилактики гипокалиемии. В тех случаях, когда у больных с НК эффект сердечных гликозидов недостаточен, возможна их комбинация с ингибиторами АПФ и тиазидными или петлевыми мочегонными ЛС.

Признаки  гликозидной интоксикации

     Замедление атриовентрикулярной проводимости и развитие АВ-блокады I—III степени; предсердная экстрасистолия; желудочковая экстрасистолия по типу бигемении и тригемении; фибрилляция желудочков сердца; остановка сердца в систолу (кальциевая контрактура сердца); диспепсические расстройства (потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея); токсическое воздействие на ЦНС - головная боль, головокружение, нарушение зрения, боли в нижней части лица, судороги, галлюцинации и т.д.