Разработка и регистрация препаратов дженериков в Евросоюзе и государствах СНГ

fy">     Руководство в отношении исследования биодоступности и биоэквивалентности дает указания, в каких случаях необходимо определять биоэквивалентность, в каких случаях и как можно обосновать отсутствие исследований по биоэквивалентности, а также в каких случаях неприемлемо определять биоэквивалентность по показателям биодоступности.

     Так, для некоторых лекарственных  форм (например, с мгновенным высвобождением действующего вещества) можно обосновать просьбу об исключении исследований in vivo. В отношении водных растворов для внутривенного введения, содержащих ту же активную субстанцию в той же концентрации, что и лицензированный препарат, не требуется представления данных о биоэквивалентности.

     Для препаратов местного действия, предназначенных  для перорального, назального, ингаляционного, глазного, накожного, ректального, вагинального и других путей введения, которые действуют без всасывания в системный кровоток, определение биоэквивалентности на основании биодоступности неприемлемо. В этом случае требуются альтернативные методы, в частности, фармакодинамические исследования или сравнительные клинические испытания. В тех случаях, когда системное воздействие, вызванное лекарственными средствами для местного применения, влечет риск системных побочных реакций, необходимо провести соответствующие исследования. Для этого, видимо, могут быть пригодны сравнительные исследования острой, подострой или хронической токсичности с патоморфологическими и гистологическими исследованиями внутренних органов экспериментальных животных.

     Руководство также дает указания в отношении  супербиодоступных препаратов, которые не могут претендовать на аналогичность по существу.

     Таким образом, объем и уровень планируемых и требуемых доклинических и клинических исследований должны быть логически обоснованы для каждого конкретного препарата. Этот объем должен не только характеризовать социальную ответственность разработчика и экспертного органа, он должен регламентироваться соответствующими законодательными положениями и стандартами.

     До  сих пор речь в основном шла  о том, до каких пределов можно  сокращать заявку в части фармакологических, токсикологических и клинических  испытаний. Теперь следует остановиться на той части регистрационного досье, которая не подлежит сокращению и  которая является основной для препаратов-дженериков.

     В Общем техническом документе (CTD) [7,13], регламентирующем требования к регистрационному досье в ЕС, это — модуль 3 «Качество», характеризующий активную субстанцию и лекарственный препарат. Результаты исследований, изложенные в модуле «Качество», должны позволять прогнозировать безопасность и терапевтическую эффективность препарата-дженерика.

     Рационально рассмотреть структуру модуля 3 и  структуру аналогичных документов, представляемых уполномоченным органам  стран СНГ.

     В странах СНГ, как правило, эта  часть регистрационного досье состоит  из следующих документов:

• проекта фармакопейной статьи предприятия (ФСП) или аналитической нормативной документации (АНД), т.е. спецификации на момент окончания срока хранения и методов анализа;
• пояснительной записки к проекту ФСП или АНД, включающей условное описание технологического процесса, объяснение выбранных методов анализа, метрологические характеристики методов анализа, при необходимости, данные о валидации аналитических методик и т.д.;
• отчета о стабильности с таблицами, подтверждающими срок годности 2 года;
• отчета о микробиологической чистоте;
• сертификата качества действующего вещества и при необходимости вспомогательных веществ.

     В Украине была сделана попытка  гармонизировать эту часть регистрационного досье с частью 2 регистрационного досье, регламентированного приложением к Директиве Совета ЕС от 20 мая 1975 г. 75/318/ЕС. Эта часть называется «Химическая, фармацевтическая и биологическая документация» и в соответствии с принятыми в Украине нормативными документами имеет следующую структуру:

     А. Состав лекарственного средства.

     В. Схема технологического процесса или  проект технологического регламента.

     С. Методы контроля исходного сырья.

     D. Методы анализа промежуточных  продуктов. 

     Е. Методы анализа готового лекарственного средства.

     F. Данные по стабильности.

     G. Данные по биодоступности/биоэквивалентности.

     H. Данные по вероятной опасности  для окружающей среды для препаратов,

     которые содержат генетически модифицированные микроорганизмы.

     Q. Другая информация.

     Принятая  структура отличается от структуры  части 2 европейского регистрационного досье «старого образца», и ей свойственны  определенные недостатки. В частности, разделы не имеют соответствующих  пунктов и подпунктов, в часть 2 входят разделы из других частей регистрационного досье (например, «Данные по биодоступности/биоэквивалентности»), появились новые разделы Н и Q, структура части 2 досье не подтверждена законодательными положениями и руководящими указаниями по составлению и т.д.

     В Украине технологическая документация формально входит в состав регистрационного досье, однако, экспертиза проектов АНД  и технологических регламентов  осуществляется разными экспертами в разных организациях. При этом технологический регламент в  подавляющем большинстве случаев  составляется заводами по отраслевому  нормативному документу ГНД 09-00198 [13], который не соответствует требованиям GMP, несмотря на то, что в Украине введено Руководство 42-012003, которое дает рекомендации по составлению регистрационной и производственной технологической документации в соответствии с нормами ЕС [10]. В РФ технологический регламент, на основании которого должны устанавливаться критерии приемлемости в проекте ФСП, не входит в комплект регистрационной документации и проходит экспертизу в другой организации.

     Что касается действующих веществ, то они  регистрируются отдельно от готовых  лекарственных средств. В РФ при  регистрации действующего вещества на него утверждается нормативная документация (НД), состоящая из спецификации на момент окончания срока хранения и методов  анализа. В Украине в составе  регистрационного досье одобряется АНД на действующее вещество, входящее в состав готового лекарственного средства.

     Модуль 3. Общего технического документа гораздо шире, он имеет другую структуру, а разделы этого модуля составляются в соответствии со стандартами — руководствами по качеству и биотехнологии [14]. Эти руководства представляют собой методическую основу разработки и исследования субстанций и лекарственных средств. В странах СНГ такая методическая основа отсутствует.

     Модуль 3 «Качество» состоит  из нескольких разделов.

     Раздел 3.2.S «Лекарственное вещество» имеет следующую структуру.

     3.2.S.1 Общая информация:

• Название;
• Структура;
• Общие свойства.

     3.2.S.2 Производство:

• Производитель (и);
• Описание производственного процесса и контроля процесса;
• Контроль материалов;
• Контроль критических этапов и промежуточной продукции;
• Валидация процесса и /или его оценка;
• Разработка производственного процесса.

     3.2.S.3 Характеристика:

• Доказательство структуры и другие характеристики;
• Примеси.

     3.2.S.4 Контроль лекарственного вещества:

• Спецификация;
• Аналитические методики;
• Валидация аналитических методик;
• Анализы серий;
• Обоснование спецификаций.

     3.2.S.5 Стандартные образцы или вещества.

     3.2.S.6 Система упаковка/укупорка.

     3.2.S.7 Стабильность:

• Резюме по стабильности и выводы;
• Протокол пострегистрационного изучения стабильности и обязательства в отношении стабильности;
• Данные о стабильности

     Раздел  3.2.S должен быть полностью составлен на основании экспериментальных исследований для новых действующих веществ. В случае препаратов-дженериков, включающих хорошо известные лекарственные вещества, этот раздел частично может быть составлен путем ссылок на данные научной и справочной литературы. Если известное лекарственное вещество описано в Европейской фармакопее, то на него должен быть представлен сертификат Европейской Фармакопеи, а при его отсутствии — европейский мастер-файл на активную субстанцию и соответствующая ему спецификация [13].

     3.2.Р.  «Лекарственный препарат» имеет  следующую структуру.

     3.2.Р.1 Описание и состав лекарственного  препарата

     3.2.Р.2 Фармацевтическая разработка:

• Составные вещества лекарственного препарата – лекарственная субстанция, вспомогательные вещества;
• Лекарственный препарат - разработка состава, избытки, физико-химические и биологические свойства;
• Разработка производственного процесса;
• Система упаковка/укупорка;
• Микробиологические характеристики;
• Совместимость.

     3.2.Р.3 Производство:

• Производитель (и);
• Состав на серию;
• Описание производственного процесса и его контроля;
• Контроль критических этапов и промежуточной продукции;
• Валидация процесса и /или его оценка.

     3.2.Р.4  Контроль вспомогательных веществ:

• Спецификация;
• Аналитические методики;
• Валидация аналитических методик;
• Обоснование спецификаций;
• Вспомогательные вещества человеческого и животного происхождения;
• Новые вспомогательные вещества.

     3.2.Р.5  Контроль лекарственного вещества:

• Спецификация;
• Аналитические методики;
• Валидация аналитических методик;
• Анализы серий;
• Характеристика примесей;
• Обоснование спецификаций.

     3.2.Р.5 Стандартные образцы или вещества.

     3.2.Р.6 Система упаковка/укупорка.

     3.2.Р.7 Стабильность:

• Резюме по стабильности и выводы;
• Протокол пострегистрационного изучения стабильности и обязательства в отношении стабильности;
• Данные о стабильности.

     Раздел 3.2.А «Дополнения» имеют следующую  структуру:

     3.2.А.1 Технические средства и оборудовании (для биологических лекарственных средств).

     3.2.А.2 Оценка безопасности посторонних  микроорганизмов.

     3.2.А.3 Новые вспомогательные вещества.

     Чтобы разработать регистрационное досье  в формате CTD, необходимо пользоваться руководствами по качеству и биотехнологии, руководствами по фармакологии и  токсикологии, включая руководящие  указания по GLP, руководствами по окружающей среде, а также общими и специальными руководствами по клиническим испытаниям, в т.ч. руководством по GCP.

     Чтобы правильно организовать и провести фармацевтические и биологические  исследования, а затем составить  модуль 3 «Качество», в ЕС приняты 45 руководств по качеству и 22 руководства  по биотехнологии, которые дают рекомендации в отношении отдельных аспектов исследований. Названия всех руководств указаны в Общем техническом документе [7,12], перевод которого опубликован в издательстве «Морион». Каждому разделу, пункту и подпункту в CTD соответствуют определенные руководства. В текущем году Минздравом Украины запланировано разработать и ввести в действие 6 таких гармонизированных руководств, которые устанавливают методическую основу: