Разработка и регистрация препаратов дженериков в Евросоюзе и государствах СНГ

     Любое изменение по отношению к лицензированному препарату, которое не относится  к изменениям типа I, рассматривается  как изменение типа II и требует  процедуры полной научной оценки (как при выдаче новой торговой лицензии).

     Рассмотрим, какие изменения  однозначно относят  к изменениям типа II.

     Приложение II к Постановлению Комиссии ЕС №1085/2003 от 3 июня

2003 г. указывает 3 основные категории изменений [16]:

     1. Изменения активной  субстанции:

• замена активной субстанции солью/эфиром или комплексом/производным (с той же самой терапевтической сущностью) при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;
• замена другим изомером, другой смесью изомеров или замена смеси изолированным изомером (например, рацемата одним из энантиомеров) при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;
• замена биологической или биотехнологической субстанции препаратом с незначительными отличиями в молекулярной структуре. Изменение вектора, используемого для продуцирования антигена и исходного сырья, включая новый главный банк клеток из другого источника, при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;
• новый лиганд или механизм связывания для радиофармацевтического препарата;
• изменение растворителя-экстрагента или содержания лекарственного растительного сырья в лекарственных в растительных препаратах при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются.

     2. Изменения силы  действия, лекарственной  формы и пути  введения:

• изменение биодоступности;
• изменение фармакокинетики;
• изменение силы действия/активности или добавление новой дозировки;
• изменение или добавление новой лекарственной формы;
• изменение или добавление нового пути введения (при парентеральном пути введения необходимо разграничение между внутриартериальным, внутривенным, внутримышечным, подкожным и другими путями введения).

     3. Другие изменения,  специфичные для  ветеринарных лекарственных

     препаратов, предназначенных  для введения животным, используемым

     в пищу:

• изменение или добавление видов животных.

     Для того чтобы избежать двусмысленности  и ошибок при  представлении сравнительных  данных исследования эффективности  и безопасности, были даны подробные определения лекарственной формы, активности, формы выпуска, пути введения и т.д., приведены принципы и конкретные примеры, как следует кодифицировать изменения в том или ином случае. Например, другой объем или другая масса наполнения при той  же активности обуславливает отнесение изменения к типу II для парентеральных препаратов и к типу I – для непарентеральных препаратов [16].

           Если изменения  могут влиять на биодоступность и биоэквивалентность (например, при замене вспомогательного вещества  другим вспомогательным веществом), необходимыми условиями являются аналогичные функциональные характеристики вспомогательного вещества; для твердых лекарственных форм профиль растворения, как минимум для двух опытно-промышленных серий, должен быть сравнимым с прежним профилем растворения. При этом, кроме научного обоснования замены и выбора вспомогательных веществ, сравнительных данных о профиле растворения для твердых лекарственных форм, а также данных о стабильности, необходимо представить обоснование отсутствия в заявке новых данных по биоэквивалентности в соответствии с руководством по исследованию биодоступности и биоэквивалентности [5]. Если такое обоснование не может быть сделано эти исследования необходимо провести.

     Руководство, регламентирующее исследования биодоступности и биоэквивалентности, определяет ряд важнейших понятий:

     1. Фармацевтическая  эквивалентность. 

     «Лекарственные  препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одно и то же количество одной и той же активной субстанции (субстанций) в одних и тех же лекарственных формах, которые отвечают требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов.

     Фармацевтическая  эквивалентность не обязательно  подразумевает биоэквивалентность, поскольку различия во вспомогательных веществах

и/или  процессах производства могут привести к более быстрому или более

медленному  растворению и/или всасыванию».

     2. Фармацевтически взаимозаменяемые альтернативные препараты.

     «Лекарственные  препараты являются фармацевтически взаимозаменяемыми, если они содержат один и тот же активный компонент, но различаются его химической формой (соль, эфир и др.), лекарственной формой или содержанием активного компонента».

     3. Биодоступность.

     «Биодоступность означает скорость и степень, с которой активная субстанция или ее активная часть всасывается из лекарственной формы и достигает участка действия.

     В большинстве случаев субстанции предназначены для проявления системного терапевтического эффекта, поэтому, учитывая, что субстанция в системном кровотоке  находится в обмене с субстанцией  на участке действия,

     можно дать более практическое определение биодоступности. Биодоступность при этом понимается как степень и скорость, с которой субстанция или ее активная часть доставляются из лекарственной формы и появляются в системном кровотоке.

     Полезно провести разграничение между «абсолютной  биодоступностью» данной лекарственной формы по сравнению с биодоступностью после внутривенного введения (100 %) (например, раствор для перорального применения по сравнению с раствором для внутривенного введения), а также «относительной биодоступностью » по сравнению с другой лекарственной формой, введенной тем же или другим путем, но не внутривенно (например, таблетки по сравнению с раствором для перорального применения)».

     4. Биоэквивалентность.

     «Два  лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, а их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе сходны до такой степени, что их эффекты, в отношении эффективности и безопасности, будут по существу идентичны.

     Альтернативой классическим исследованиям биодоступности с использованием фармакокинетических конечных точек для оценки биоэквивалентности могут быть другие типы исследований, например, исследования на людях с использованием клинических или фармакодинамических конечных точек, исследования на моделях с

использованием  животных или исследования in vitro в тех случаях, когда они надлежащим образом обоснованы и/или валидированы».

     По  существу аналогичные препараты  …для препаратов с немедленным высвобождением концепция аналогичности по существу применяется также к различным  лекарственным формам (таблеткам  и капсулам), содержащим одну и ту же активную субстанцию.

     Соображения относительно различий в аналогичных  по существу лекарственных препаратов заключается в использовании  различных вспомогательных веществ  и способов производства,  которые, в конечном счете, могут оказывать  влияние на безопасность и эффективность. Исследования биоэквивалентности - это широко распространенное средство доказательства того, что эти различия не оказывают влияния на характеристики рецептуры в отношении скорости и степени всасывания в случае лекарственных форм с мгновенным высвобождением. Желательно, чтобы вспомогательные вещества не оказывали никакого эффекта, или их безопасное применение гарантировалось предупреждением на этикетке упаковки и не являлось помехой ни для высвобождения, ни для процесса всасывания.

     Препарат  аналогичный по существу может быть использован вместо инновационного препарата. Инновационный препарат  - это лекарственный препарат, лицензированный  и выпущенный на рынок на основе полного досье,  т.е., досье, включающего  химические, биологические, фармацевтические, фармако-токсикологические и клинические данные. Препарат сравнения (стандартный препарат) должен быть инновационным препаратом [5].

      5. Терапевтическая  эквивалентность. 

     «Лекарственный  препарат является терапевтически эквивалентным  другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически активный компонент и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлена.

     На  практике, как правило, наиболее подходящим методом доказательства терапевтической  эквивалентности лекарственных  препаратов, являющихся фармацевтически эквивалентными или фармацевтически взаимозаменяемыми (альтернативными), является доказательство биоэквивалентности при условии, что такие препараты содержат вспомогательные вещества, которые, как общепризнано, не оказывают влияния на безопасность и эффективность и соответствуют требованиям относительно маркировки в отношении вспомогательных веществ.

     Однако  в некоторых случаях, когда наблюдаются  идентичная степень всасывания, но различные скорости всасывания, препараты, тем не менее, можно считать терапевтически эквивалентными, если такие различия не являются важными в терапевтическом  отношении. Возможно, будет необходимо провести клинические исследования для подтверждения того, что различия в скорости всасывания не являются терапевтически важными».

     Эти термины и определения являются очень важными для обоснования  уровня и объема исследований препаратов-дженериков. В частности, следует обратить внимание на более широкую трактовку понятия  биодоступности и на возможность использования альтернативных методов исследований. Так, из определения биоэквивалентности очевидно, что при отсутствии данных о биодоступности должны быть результаты сравнительных исследований эффективности и безопасности.

     Исходя  из указанных определений, возникает  вопрос, о какой фармацевтической эквивалентности и, соответственно, биоэквивалентности с зарубежными инновационными препаратами можно говорить при несоответствии стандартов? Вряд ли можно говорить о корректной разработке и оценке препаратов-дженериков в странах СНГ по следующим причинам:

• на этапе регистрации от экспертов не требуется сравнительного анализа спецификаций на препарат-дженерик инновационный препарат;
• главный государственный стандарт качества большинства стран СНГ — Государственная Фармакопея СССР XI изд. не соответствует Европейской Фармакопее;
• национальные стандарты, устанавливающие требования к регистрационному досье, не соответствуют директивам Совета и Комиссии ЕС, Общему техническому документу (CTD), а также руководствам ЕС и ICH.

     При несопоставимости этих стандартов некорректно  прогнозировать терапевтическую эквивалентность  и одинаковую безопасность препаратов-

дженериков  и инновационных препаратов.

     Вернемся  к руководству по биодоступности и биоэквивалентности, устанавливающему методологию организации и проведения этих исследований. В нем установлены критерии биоэквивалентности, в соответствии с которыми, например, для относительной биодоступности (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) 90% доверительный интервал должен находиться в рамках интервала приемлемости от 0,80 до 1,25. В особых случаях для препаратов с узким диапазоном терапевтического действия может понадобиться сузить интервал приемлемости. В редких случаях может быть, допустим, более широкий интервал приемлемости, если он основан на полном клиническом обосновании [9]. Исходя из требований европейского руководства, очевидно, что повсеместное сужение интервалов приемлемости от 0,90 до 1,15%, как это предлагается в статье в журнале «Ремедиум» (2003, №7—8), является нерациональным.