Разработка и регистрация препаратов дженериков в Евросоюзе и государствах СНГ

     Терапевтически  эквивалентными лекарственные препараты  могут считаться только в том  случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями на этикетке.

     В отличие от биоэквивалентности, определение  которой регламентируется жесткими стандартами и не вызывает, как  правило, неоднозначностей в трактовке  результатов, отсутствие четких определений  терапевтической эквивалентности  приводит к неуверенности как  врачей, так и пациентов в правильности выбора тех или иных препаратов генерического ряда.

     В опубликованном в 1998 году FDA проекте  правил оценки терапевтической эквивалентности  дженериков предлагается указывать  на этикетке препарата наличие или  отсутствие терапевтической эквивалентности, а также препарат, с которым  производилось сравнение (как правило, это оригинальный препарат) [17].

     При выборе дженерического препарата в настоящий момент можно руководствоваться тем, что биоэквивалентность лекарственных веществ является косвенным подтверждением их терапевтической эффективности.

     Полная  уверенность в сходной эффективности  препаратов одной генерической линии может быть только после проведения сравнительных испытаний на терапевтическую эквивалентность, данные позволят в полной мере воспользоваться экономическими преимуществами широкого применения генериков. В настоящее время проведение испытаний на терапевтическую эквивалентность становится обязательным при выводе на рынок новых дженерических препаратов.[4] 

     Разработка  и регистрация  препаратов-дженериков. 

     Проблема  разработки, производства и применения генерических препаратов в настоящее время является очень актуальной в государствах СНГ, поскольку их лекарственные рынки развиваются преимущественно за счет дженериков [2,3].

     В последние годы в Украине, России и других странах СНГ было зарегистрировано огромное число препаратов-дженериков. Так, в России из 13 тыс. зарегистрированных препаратов более 78% — дженерики. С одной стороны, это обеспечило доступность лекарственных средств для населения, с другой стороны, специалисты отмечают у некоторых дженериков более низкое качество, недостаточную эффективность, более высокую частоту побочных эффектов или отсутствие биоэквивалентности по отношению к соответствующим инновационным препаратам [2,3]. Медицинская общественность обеспокоена этим, выдвигаются различные предложения по решению проблемы дженериков. Предлагается проводить фармакокинетические исследования на российской популяции животных, определять параметры при длительном применении, исследовать связь доза – концентрация-эффект. На повестке дня стоит вопрос об уменьшении различий в параметрах с 15-20 до 10-15%, что позволит уменьшить число препаратов с пограничными фармакокинетическими параметрами.

     Для социально значимых лекарств необходимо проводить исследования по всему  спектру эквивалентности и разработать  регламент требований качества, включая  тест на растворение и сравнительные  фармакокинетические исследования на животных. Подобные исследования необходимо проводить выборочно через 3 года после появления препарата на рынке.

     Для доказательства терапевтической эквивалентности  необходимо проведение сравнительных  клинических исследований оригинального  препарата и дженерика на больных, а также изучение профиля безопасности последнего.

     Следует организовать обсерваторные ретро- и проспективные исследования дженериков для выявления резистентности к лечению и развития нежелательных эффектов.

     Предлагается  при полном обеспечении населения  России конкретным лекарством не регистрировать очередной дженерик. Кроме того, следует сократить сроки действия регистрации препарата при его отсутствии на фармацевтическом рынке.[2]

     Выдвигаемые предложения не должны противоречить  нормам Всемирной торговой организации (ВТО) и Международной конференции  по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных  препаратов для человека (ICH). Проблема дженериков должна решаться комплексно в рамках реформирования всей системы сертификации лекарственных средств.

     Между тем правила, в соответствии с  которыми лекарственные средства попадают на рынки стран СНГ, в настоящее  время не соответствуют современным  мировым требованиям. Как отечественные, так и зарубежные препараты достаточно легко проходят процесс регистрации на рынках стран СНГ. Поэтому в разработку генерических лекарственных средств производители стараются вкладывать минимальное количество денежных средств. Объем и уровень исследований, необходимый для адекватной оценки препаратов, не соответствуют современным международным требованиям. К разработке и экспертизе препаратов нередко привлекаются недостаточно компетентные специалисты. Заявленные свойства некоторых препаратов не подтверждаются данными экспериментальных исследований.

     В России и Украине стоимость разработки, исследования и составления регистрационного досье на препарат-дженерик оказывается в сотни раз ниже, чем за рубежом. В дополнение к низкому уровню разработки следует отметить, что условия производства дженериков, внедряемых в государствах СНГ, не в полной мере соответствуют международным требованиям надлежащей производственной практики (GMP), а условия производства препаратов-дженериков, импортируемых из третьих стран, практически не контролируются из-за отсутствия инспекторатов по GMP и/или соответствующих законодательных и нормативных актов. Кроме того, и существующая в странах СНГ система фармаконадзора, призванная отслеживать побочные эффекты лекарственных средств после их размещения на рынке, пока не соответствует международным нормам и не оказывает большого влияния на процессы регистрации/перерегистрации лекарственных средств.

     Все это привело к ряду негативных последствий:

• к уменьшению роли фармацевтической науки при разработке препаратов-дженериков;
• к уменьшению стимулов для технического переоснащения и развития у многих производителей;
• к понижению качества производимых лекарственных средств, несмотря на тотальный контроль качества, а также к случаям размещения на рынках стран СНГ низкоэффективных и потенциально небезопасных препаратов.

     Разработка  и внедрение в производство отечественными предприятиями современных дженерических препаратов вступили в противоречие с низким техническим уровнем производства, низким уровнем стандартов и регуляторных требований, отсутствием надежной научной и методологической основы, необходимой для разработки современных лекарственных препаратов, недостаточно высокой квалификацией кадров (исследователей, производственных работников и экспертов).

     В то же время в ЕС законодательно принят стандартизованный подход к  разработке, регистрации и производству ЛС, включая дженерические препараты, который позволяет избежать указанных негативных явлений.

     В настоящее время в ЕС основные положения системы обеспечения  качества и системы сертификации изложены главным образом в Директиве 2001/83/ЕС «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека» [18]. Ни в этой директиве, ни в других директивах и руководствах ЕС нет термина «дженерик» и его определения. В ЕС принят термин «по существу аналогичные лекарственные препараты»: «Лекарственный препарат является по существу аналогичным оригинальному препарату, если он удовлетворяет критериям одного и того же количественного и качественного состава в отношении активных субстанций, одной и той же лекарственной формы и является биоэквивалентным. Исключение составляют те препараты, для которых в свете научных знаний очевидно, что они отличаются от оригинального препарата в отношении безопасности и эффективности»[7].

     В государствах ЕС обращение по существу аналогичных препаратов и относящиеся  к ним критерии регламентируются определенными законодательными положениями, руководствами и Европейской Фармакопеей.

     Так, статьей 8(3)(i) Директивы 2001/83/ЕС предусмотрено, что в общем случае заявка на получение торговой лицензии сопровождается результатами следующих испытаний:

• физико-химических;
• биологических или микробиологических;
• токсикологических и фармакологических;
• клинических.

     Статья 10(1) этой же директивы в порядке  ограничения статьи 8(3)(i) не

     требует от заявителя предоставления результатов  токсикологических и фармакологических  испытаний или результатов клинических  испытаний, если он может представить  одно из доказательств:

• Во-первых, «лекарственный препарат является по существу аналогичным лекарственному препарату, уже лицензированному  государстве ЕС, в котором подается заявка, и владелец торговой лицензии на оригинальный лекарственный препарат согласен с тем, что при изучении заявки на аналогичный лекарственный препарат будут использованы данные фармакологических, токсикологических и/или клинических испытаний, содержащиеся в лицензионной документации на оригинальный лекарственный препарат». Совершенно очевидно, что такое условие осуществимо в том случае, если владелец оригинального препарата предоставил лицензию на производство.
• Во-вторых, «медицинское применение вещества или веществ, входящих в состав лекарственного препарата, хорошо изучено, признаны их эффективность и удовлетворительная степень безопасности (посредством предоставления подробных библиографических ссылок на опубликованные научные данные)».
• В-третьих, лекарственный препарат является по существу аналогичным лекарственному препарату, который был лицензирован в ЕС в соответствии с действующим законодательством ЕС не менее чем за шесть лет до этого и находится в продаже в том государстве члене, куда подается заявка. Указанный минимальный срок лицензирования может быть увеличен до 10 лет в отношении тех лекарственных препаратов, которые получены методами высоких технологий и были лицензированы в соответствии с процедурой, установленной в статье 2(5) Директивы Совета 87/22/ЕЕС. Кроме того, государство ЕС может также продлить этот срок на 10 лет односторонним решением, распространяющимся на все лекарственные препараты, которые реализуются на его территории, если оно полагает, что это необходимо в интересах здоровья населения. Государство ЕС вправе не применять указанный выше шестилетний период после истечения срока патентной защиты оригинального лекарственного препарата.

     То  есть государство ЕС вправе определить законом свою позицию относительно препаратов-дженериков. Что же касается доказательств того, что препарат является по существу аналогичным оригинальному  лекарственному препарату, то они должны быть предоставлены заявителем, а  убедиться в корректности этих доказательств  должны те эксперты и экспертные организации, которые имеют право доступа  к регистрационному досье на оригинальный препарат.

     Статья 10(1)(а) Директивы 2001/83/ЕС предусматривает  конкретные ограничения для предоставления сокращенного регистрационного досье. Так, если данный лекарственный препарат предназначен для иного терапевтического применения, чем другие находящиеся  в продаже лекарственные препараты, или для другого способа введения, или для приема в иной дозе, необходимо предоставить результаты соответствующих  токсикологических, фармакологических  и/или клинических испытаний. В  соответствии со статьей 10(1) (b) указанной директивы их надо предоставить также в том случае, если новые лекарственные препараты содержат в своем составе известные ингредиенты, которые ранее не применялись в данной комбинации в терапевтических целях.

     Для того чтобы разъяснить заявителю  положения статей 8 и 10 Директивы 2001/83/ЕС, Комиссия ЕС и Европейское агентство  по оценке лекарственных препаратов опубликовали специализированные руководства, в частности:

• Руководство по требованиям к досье в отношении уведомлений при изменениях типа IА и IВ (июль 2003 г.) [8].
• Руководящие указания в отношении исследования биодоступности и биоэквивалентности (июль 2001 г.) [6].
• Руководство в отношении отнесения заявок к категории новых заявок (НЗ) или заявок на внесение изменений (ИЗМ) в торговую лицензию (январь 2002 г.) [7,13].

     Эти руководства помимо основного назначения могут быть использованы заявителями  и экспертами в качестве ориентиров, чтобы определить, насколько существенными  являются изменения в разработанных  препаратах-дженериках по отношению к оригинальному препарату, как их классифицировать, какие требования предъявить к объему исследований по разработке препарата-дженерика и до какой степени допустимо сокращение регистрационного досье.

     Прежде  чем коротко рассмотреть эти  руководства, следует отметить, что  в ЕС изменения относительно первоначальной заявки делятся на изменения 

типа I (IА и IВ) — несущественные изменения, которые требуют предоставления уведомления и могут быть одобрены при соблюдении определенных условий и наличия предусмотренных документов [18]. Если при разработке препарата-дженерика эти условия соблюдены, то его, видимо, можно считать по существу аналогичным лицензированному ранее лекарственному препарату. В ЕС предусмотрено 47 видов изменений, которые отнесены к типу I (IA и IB) [18]. Они могут также служить ориентиром  при определении объема дополнительных исследований для дженерика, обусловленных изменением типа I по отношение к оригинальному препарату.