Подробное описание фармокенетических свойств лекарственных веществ

     Механизмы действия лекарственных  средств.

     Большинство лекарственных средств повторяют  или подавляют нормальные физиологические/биохимические процессы. В других случаях они подавляют патологические процессы или жизненноважные процессы в эндо- или эктопаразитах, в микроорганизмах.

     Подавляющее большинство лекарственных средств  оказывает лечебное действие путем  изменения деятельности физиологических  систем клеток, которые вырабатывались у организма в процессе эволюции. Под влиянием лекарственного вещества в организме, как правило, не возникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма.

     Отмечают 5 главных эффектов, оказываемых  лекарственными средствами:

• подавляющее,
• стимулирующее,
• разрушающее клетки (цитотоксическое),
• раздражающее,
• замещающее недостающие вещества.

     Лекарственные вещества оказывают как желательные, так и нежелательные действия. К числу первых относят:

• нарушение клеточных мембран. В частности, полагали, что средства для общего наркоза нарушают мембраны нейронов, изменяя движение ионов Na+;
• химические реакции. Так, антациды химически соединяются в организме с кислыми продуктами;
• взаимодействие с ферментными белками. В частности, аспирин необратимо подавляет циклогеназу, чем предотвращает воспалительный ответ;
• взаимодействие со структурными белками. Так. колхицин взаимодействует со структурным белком тубулином;
• взаимодействие с белками-переносчиками. Дигиталис угнетает активность молекулы-переносчика нососа Na-K-ATФазы;
• взаимодействие с ионными каналами.

     Лиганд  связывается с рецепторами клеток, чем определяет деятельность этих клеток. Это может быть нормальная реакция – действует как агонист, это может быть блокирующая деятельность – действует как антагонист. Наконец, возможно необычная реакция – инвертный агонист. Лиганд связывается с гормономальным рецептором, с нейромодуляторным рецептором или нейропередающим рецептором.

     К числу нежелательных действий относят:

• большую вероятность мутации клетки (карциногенное действие),
• повреждение клетки,
• взаимодействие с клеткой (суммирующее, умножающее или метаболическое),
• индуцирование физиологического повреждения или ненормального хронического состояния.

     Терапевтическая широта при действии лекарственных  средств представляет собой интервал между количеством лекарственного средства, которое дает эффект, и количеством, дающим больше побочного действия, чем желаемого результата.

     Лекарственные средства могут действовать на специфические  рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать  с веществами клеток. Подробно механизмы действия лекарственных веществ изучаются в курсе общей или экспериментальной фармакологии. Ниже мы приводим лишь некоторые примеры основных механизмов действия лекарственных средств.

     Действие  на специфические  рецепторы.

     Рецепторы - макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.

     Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, – антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

     Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к адреналину – адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы неоднородны. Установлено, что их отличие заключается в чувствительности к различным веществам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы, и н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемые греческими буквами α1,α 2, β1, β2.

     Выделяют  также H1- и Н2-гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опиоидные и другие рецепторы.

     Влияние на активность ферментов. Некоторые  лекарственные средства повышают или  угнетают активность специфических  ферментов. Например, физостигмин и неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.

     Физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов.

     Так действуют антиаритмические, противосудорожные  препараты, средства для общего наркоза.

     Прямое  химическое взаимодействие. Лекарственные  средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.

     Связь «доза-эффект»

     Является  важным фармакодинамическим показателем. Обычно этот показатель представляет собой не простое арифметическое отношение и может графически выражаться по-разному: линейно, изогнутой вверх либо вниз кривой, сигмоидальной линией.

     Каждое  лекарство обладает рядом желательных  и нежелательных свойств. Чаще всего  при увеличении дозы лекарства до определенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут  возникать нежелательные эффекты. Лекарство может иметь не одну, а несколько кривых отношения "доза-эффект" для его различных сторон действия. Отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект, используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индекса препарата. Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношению его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, и концентраций, оказывающих терапевтическое действие, что более точно может характеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.

     Методы  для изучения фармакодинамики.

     Методы  для изучения фармакодинамики должны обладать рядом важных свойств:

     а) высокой чувствительностью – способностью выявлять большую часть тех отклонений от исходного состояния, на которое пытаются воздействовать, а также оценивать положительные изменения в организме.

     б) высокой специфичностью – способностью относительно редко давать «ложноположительные» результаты.

     в) высокой воспроизводимостью – способностью данным методом стабильно отображать характеристики состояния больных при повторных исследованиях в одинаковых условиях у одних и тех же больных при отсутствии какой-либо динамики в состоянии этих больных по другим клиническим данным. 
 
 
 

2. ВЛИЯНИЕ  ПИЩИ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И  ФАРМАКОДИНАМИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ  ВЕЩЕСТВ 

     2.1. Процессы в желудочно-кишечном тракте 

     Через 4 ч. после еды или за 30 мин. до следующего приема пищи (такое время называют «натощак») желудок пустой, количество желудочного сока в нем минимально (буквально несколько столовых ложек). Желудочный сок (продукт, выделяемый железами желудка в процессе пищеварения) в это время содержит мало соляной кислоты. С приближением завтрака, обеда или ужина количество желудочного сока и соляной кислоты в нем возрастает, а с первыми порциями пищи его выделение начинается особенно обильно. По мере поступления пищи в желудок кислотность желудочного сока постепенно снижается за счет его нейтрализации пищей (особенно, в случае потребления яиц или молока). Однако в течение 1-2 ч после еды она снова возрастает, поскольку желудок к этому времени освобождается от пищи, а выделение желудочного сока еще продолжается. Особенно сильно такая вторичная кислотность проявляется после потребления жирного жареного мяса или черного хлеба. Все, кому известна изжога, могут подтвердить это. Кроме того, при употреблении жирной пищи ее выход из желудка задерживается и иногда даже возможен заброс панкреатического сока, вырабатываемого поджелудочной железой, из кишечника в желудок (так называемый рефлюкс).

     Пища, перемешанная с желудочным соком, переходит  в начальный отдел тонкого  кишечника – двенадцатиперстную кишку. Туда же поступает желчь, вырабатываемая печенью, и панкреатический сок, выделяемый поджелудочной железой. Благодаря содержанию большого количества пищеварительных ферментов в панкреатическом соке и биологически активных веществ в желчи начинается активный процесс переваривания пищи. В отличие от панкреатического сока желчь выделяется постоянно, включая промежутки между приемами пищи. Избыточное количество желчи поступает в желчный пузырь, где создает резерв для нужд организма.

     Результаты исследований свидетельствуют о том, что пища и ее компоненты могут влиять на фармакокинетику лекарственных средств. В первую очередь это касается перорального пути введения, однако некоторые компоненты пищи влияют и на распределение и/или метаболизм лекарственных препаратов.

     Проблема  взаимодействия лекарственных препаратов и пищи является комплексной.

     Продукты  питания, полученные на разных территориях, могут отличаться по микроэлементному составу, что определяется эндемическими особенностями. Разные географические и климатические условия предполагают выращивание различных сортов овощных культур, плодово-ягодных деревьев и кустарников, разведение различных пород домашнего скота и птицы и др. Все эти факторы могут обусловить различия в химическом составе пищи даже при одинаковой диете. При этом нельзя исключить, что даже незначительные различия химического состава могут оказать существенное влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов.

     Кроме того, культура, национальные традиции, уровень жизни, другие социально-экономические  факторы влияют не только на характер используемых продуктов питания, но и на способы их хранения, приготовления, сочетания нескольких продуктов питания за один прием пищи и т.д. Существует множество факторов, которые могут повлиять на химический состав употребляемых нутриентов. Поэтому в настоящее время большинство исследований посвящено влиянию не пищи, а отдельных ее компонентов на фармакокинетику лекарственных препаратов.

     Всасывание  лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте зависит не только от физико-химических свойств лекарств, но и от количества и состава принятой пациентом пищи. При прочих равных условиях чем меньше пищи в кишечнике, тем быстрее и полнее всасывается лекарство. 

     2.2. Особенности взаимодействия  и влияния пищи  на лекарственные  вещества 

     Пища  и эффективность  препаратов.

     Некоторые продукты питания могут влиять на фармакокинетику медикаментов, усиливая или ослабляя их активность или вызывая побочные эффекты. Медикаменты, в свою очередь, также влияют на усвоение организмом пищи.

     Существует  три основных механизма взаимодействия между препаратом и пищей:

     1) пища влияет на всасывание и биодоступность медикамента;