Подробное описание фармокенетических свойств лекарственных веществ

     Личностные  особенности могут определять не только эффективность лекарственной терапии, но и предрасположенность к развитию различных соматических заболеваний. Личностные особенности сопряжены с риском развития привыкания к табаку. Лица, страдающие злокачественной гипертензией, значительно отличаются от здоровых людей по шкалам психологического тестирования, включающим в себя соматизацию, агрессию, невротизм и др. Согласно результатам психологического тестирования, больные с идиопатическим митральным клапаном существенно отличаются от здоровых лиц. Продукция интерферона-γ у этих больных зависит от уровня невротизма.

     Примером  индивидуальных особенности фармакокинетики ЛВ в отношении определенных органов человеа, в данном случае особенности работы почек.

     Определение предела снижения функциональной активности почек, при котором дозу лекарственного средства следует снизить, зависит  от степени его почечной элиминации (выводится в неизмененном виде или  частично метаболизируется) и токсичности. Для многих лекарственных средств с небольшими или дозонезависимыми побочными эффектами можно использовать обычную схему снижения дозы. Суммарную дневную поддерживающую дозу лекарственного средства можно снизить либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервала между приемами. Для некоторых ЛВ при снижении поддерживающей дозы для получения быстрого эффекта важно введение насыщающей (ударной) дозы, так как для достижения стабильной плазменной концентрации необходимо время, превышающее 5Т1/2 препарата. В связи с тем, что время полувыведения в плазме лекарственных средств, экскретируемых почками, удлиняется при почечной недостаточности, может потребоваться несколько дней, чтобы достичь терапевтической концентрации вещества в плазме путем снижения дозы. Насыщающая доза обычно равна начальной дозе для пациента с ненарушенной функциональной активностью почек.

     Нефротоксичные  средства по возможности не следует  назначать пациентам с заболеваниями почек, так как последствия нефротоксичности могут быть более тяжелыми при уже сниженном резерве почек.

     В первую очередь выведение лекарственных  средств почками из организма зависит от интенсивности процессов гломерулярной фильтрации, которые оценивают по величине клиренса креатинина. При снижении величины клиренса креатинина или уменьшают разовую дозу лекарственного средства, или увеличивают интервалы между назначениями.

     Следует заметить, что клиренс креатинина можно оценить по его концентрации в плазме крови.

     В зависимости от выраженности изменения клиренса креатинина судят о сохранности функции почек:

• >80 мл/мин – нормальная функция;
• 50-80 мл/мин – умеренная почечная недостаточность. Подобные изменения могут наблюдаться у пожилых больных без заболеваний почек;
• 10-50 мл/мин – выраженная почечная недостаточность;
• <10 мл/мин – терминальная стадия почечной недостаточности.

     При тяжелых заболеваниях почек происходит задержка воды в организме и наблюдается  развитие отеков. Отечная жидкость может являться дополнительным «депо» для лекарственных средств, что приводит к дальнейшему увеличению периода их полувыведения из организма.

     В первую очередь при почечной недостаточности  меняют режимы дозирования антибиотиков. При заболеваниях почек режимы дозирования лекарственных веществ изменяют в зависимости от клиренса креатинина.

     Причины изменений фармакокинетических  параметров ЛВ при  заболеваниях почек.

     Практически все лекарственные вещества в  той или иной степени выводятся из организма почками, поэтому при их заболеваниях ЛВ задерживаются в организме, что приводит к повышению вероятности развития токсических эффектов. Кроме того, многие заболевания почек сопровождаются изменением рН мочи, что также меняет интенсивность элиминации препаратов.

     Использование лекарственных средств пациентами со сниженной функцией почек может вызывать проблемы по нескольким причинам:

• нарушение экскреции лекарственного вещества или его метаболитов может привести к интоксикации;
• чувствительность к некоторым ЛВ повышается, даже если их элиминация не нарушена;
• многие побочные эффекты плохо переносятся пациентами с почечной недостаточностью;
• некоторые ЛВ становятся неэффективными при снижении функциональной активности почек.

     Многих  из этих проблем можно избежать, снижая дозу или используя другие лекарственные средства.

     Возрастные особенности фармакокинетики.

     Возрастные  особенности метаболизма, изменение  кажущегося объема распределения ЛВ, а также сопутствующие заболевания  и комплексная терапия диктуют необходимость возрастной коррекции доз при назначении лекарственных препаратов.

     Почечный  клиренс определяет скорость выведения  большинства лекарственных веществ из организма, в свою очередь клиренс изменяется пропорционально поверхности тела.

     Даже  если нет сопутствующих заболеваний  и ЛВ назначается в виде монотерапии, коррекция доз должна проводиться у детей с момента их рождения и у пожилых пациентов. Это связано с диспропорциональным изменением поверхности тела у детей по отношению к массе тела.

     Пожилые характеризуются прогрессирующим  снижением клиренса даже если у них  нет почечной недостаточности.

     Особенности дозирования препаратов у взрослых, корректировка  доз ЛВ у новорожденных.

     У взрослых корректировка дозы препаратов в зависимости от возраста, как  правило, не проводится. Корректировка  проводится при беременности, сопутствующих заболеваниях, включая ожирение, при приеме других ЛВ, в т.ч. пероральных гормональных средств и витаминов. Также корректировка может потребоваться в зависимости от пола и занятий спортом, однако данный вопрос практически не изучен.

     Новорожденные характеризуются недостаточно развитыми системами элиминации лекарственных веществ. Кроме того, у них низкая масса тела и небольшой объем распределения. Поэтому у новорожденных достаточно легко может возникнуть передозировка ЛВ. С другой стороны, ряд препаратов попадает в организм человека в виде “пролекарств”, которые сами не обладают биологической активностью или имеют низкую активность, но приобретают ее при метаболизме ферментами печени. Назначение таких лекарственных веществ новорожденным не имеет смысла.

     Следует иметь в виду, что в организм новорожденного многие препараты могут попасть от матери: через плаценту при внутриутробном развитии и при кормлении грудью. При этом вещества, для матери находящиеся в безопасной дозировке, могут попасть в организм новорожденного в чрезвычайно высоких концентрациях.

     Во  многом вопросы рационального подбора  доз ЛВ для новорожденных остаются открытыми. С одной стороны, имеется  ограниченный перечень препаратов, которые регулярно применяются у новорожденных. С другой стороны, вызывает большие сомнения этичность проведения полномасштабных клинических испытаний других лекарственных средств на новорожденных.

     Расчет  доз ЛВ у детей, корректировка доз  ЛВ у пожилых.

     У детей корректировку назначения препаратов проводят в зависимости  от поверхности тела или его массы. Для большинства лекарственных  веществ эмпирические формулы выглядят следующим образом:

       
 

                                                                                                                               (1) 

     Необходимо  отметить, что при вычислении дозы на 1 кг тела у детей она окажется выше, чем у взрослых. Это связано  с диспропорциональным изменением поверхности тела по отношению к его массе, в то время как клиренс изменяется пропорционально поверхности тела. Однако именно клиренс определяет скорость выведения лекарственных веществ из организма, т.е. от клиренса зависит доза.

     Пожилые характеризуются прогрессирующим  снижением клиренса, даже если у них нет почечной недостаточности. Поэтому пожилым пациентам снижают дозу препаратов по сравнению со взрослыми. Фактически пожилым необходимо порядка 70% взрослой дозы. Из-за того, что пожилым пациентам обычно назначают стандартную взрослую дозу, у них достаточно часто наблюдаются передозировки лекарственных средств.

     У пожилых для расчета дозы можно  воспользоваться следующими эмпирическими формулами:

     

                                                                                                                               (2) 
 

     Объем распределения и  связывание белками  крови ЛВ в зависимости  от возраста.

     У детей мышечная масса ниже, чем  у взрослых. Это приводит к снижению кажущегося объема распределения препаратов в организме. Однако при пересчете на 1 кг веса у новорожденных объем распределения оказывается, как правило, больше, чем у взрослых. Кроме того, у детей белковый состав плазмы крови отличается от аналогичного у взрослых, что приводит к изменению связывания лекарственных веществ с белками плазмы крови. Как правило, наблюдается более низкое связывание с белками плазмы крови у детей, чем у взрослых (табл. 2). Перечисленные факторы обуславливают возрастные особенности дозирования ЛВ. 

     Таблица 2 – Влияние возраста на кажущийся объем распределения и связывание с белками крови ряда препаратов

 

     Таким образом, существует множество факторов, определяющих возрастные особенности фармакокинетики (рис. 2), что требует корректировки режима дозирования в зависимости от возраста.

     Изменения клиренса креатинина и выведение ЛВ от возраста.

     Клиренс креатинина или очищение, депурация  – это условное понятие которое  характеризуется скоростью очищения крови, он определяется объемом плазмы, которая целиком очищается почками  от того или иного вещества за 1 минуту. Сx – это клиренс креатинина,

     Сх= (Ux*V)/Pх,                                                                                               (3) 

     где Ux и Px концентрации тествещества соответствеенно в моче и плазме;

     V – величина минутного диуреза.