Подробное описание фармокенетических свойств лекарственных веществ

      Количественно элиминацию ксенобиотика можно оценить и с помощью коэффициента элиминации. Он отражает ту часть (в процентах) лекарственного вещества, на которую происходит уменьшение его концентрации в организме в единицу времени (чаще за сутки).

     Скорость  фильтрации прямо пропорциональна  концентрации свободного лекарственного вещества в плазме крови; канальцевая секреция реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна для некоторых органических анионов, катионов и амфотерных соединений; реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лекарственных веществ.

     Для процессов реабсорбции важное значение имеет рН мочи (в щелочной среде  быстрее выводятся слабые кислоты, в кислой – слабые основания); скорость выведения почками характеризует почечный клиренс (показатель очищения определенного объема плазмы крови в единицу времени).

     Полярные  лекарственные вещества с молекулярной массой более 300 выводятся преимущественно с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лекарственного вещества в крови и желчи.

     При выделении с желчью лекарственные  вещества покидают организм с экскрементами  и могут подвергаться в кишечнике  повторному всасыванию (кишечно-печеночная циркуляция).

     Остальные пути выделения менее интенсивны, но могут быть исследованы при изучении фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лекарственного вещества в слюне, поскольку концентрация в слюне для многих препаратов пропорциональна их концентрации в крови.

     В удалении лекарственных веществ  принимают участие и другие железы, включая молочные в период лактации (возможность попадания в организм грудного ребенка лекарств); одним из принятых фармакокинетических параметров является период полувыведения вещества (период полужизни Т¹/₂), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме снижается на 50 %.

      Связь между объемом распределения  и клиренсом вещества выражается периодом полуэлиминации (t ^1/₂). Период полуэлиминации вещества – это время, за которое концентрация его в плазме крови снижается наполовину. Как показатель распределения или элиминации лекарств t ¹/₂ играет второстепенную роль. Точное представление о величине t ¹/₂ не всегда подсказывает тактику введения препарата больному, так как уменьшение наполовину концентрации лекарства в плазме крови может сопровождаться как сохранением еще терапевтически действующей новой концентрации, так и возникновением уровня препарата, значительно меньшего, чем терапевтический уровень.

      Известно, что при введении постоянной поддерживающей дозы препарата при одинаковом интервале дозирования в среднем через 4-5 t ¹/₂ в плазме крови создается его равновесная концентрация. Поэтому после начала лечения в ответ на продолжающиеся жалобы больного надо начинать реагировать через 4-5 t ¹/₂, т.е. надо увеличивать дозу или менять препарат. Именно через этот период можно оценивать результат терапии после отмены препарата. Наконец, исчезновение большинства нежелательных эффектов (кроме аллергических) происходит тоже в это время.

      Знание  и строгий учет всех вышеперечисленных фармакокинетических параметров лекарств обеспечивает сохранение их концентрации в плазме крови в пределах терапевтического диапазона.

      Это имеет особо важное значение для  препаратов с малой широтой терапевтического действия.

     Факторы, количественно и  качественно изменяющие эффект лекарств:

     1. Физиологические факторы:

     а) возраст – дети часто более чувствительны к вызываемым лекарствами изменениям в водном и электролитном обмене, кислотно-щелочном балансе; пожилые больные могут необычно реагировать из-за нарушений распределения, инактивации и выведения лекарства вследствие возрастных анатомических и физиологических изменений в организме, а также из-за сопутствующих заболеваний;

      б) пол – женщины, особенно во время беременности, могут быть более чувствительными к лекарствам;

      в) хронестезия и хронергия;

          хропестезия – циклические изменения в чувствительности биологических систем организма к лекарствам (циркадные изменения – в течение суток; циркатригентантные – в течение месяца; цирканнуальные – в течение года);

          хропергия – ритмические изменения в биосистемных эффектах, в частности в эффективности лекарств; учет хронергии позволяет определять время достижения оптимального эффекта при минимальном риске побочных эффектов, например гормональных препаратов.

      2. Особенности индивидуальной фармакокинетики  лекарств.

      3. Время приёма лекарств в зависимости  от приёма и характера пищи, влияния факторов внешней среды.

      4. Генетические факторы, влияющие  на биоусвояемость и эффективность  лекарств.

      5. Лекарственное взаимодействие при приёме нескольких лекарств.

      6. Сопутствующие патологические изменения  в органах (печень, почки, желудочно-кишечный  тракт).

      7. Чувствительность больного к  лекарству.

      8. Приверженность больного назначаемому  врачом лечению.

      Таким образом, незнание фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств может повлечь за собой серьезные отклонения и отягощающие состояние больного человека.

     Индивидуальные  особенности фармакокинетики  лекарственных веществ (ЛВ):

• снижение активности ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты при заболеваниях печени;
• уменьшение скорости выведения препаратов из организма при заболеваниях почек;
• нарушение распределения лекарственных веществ при сердечной недостаточности и ожирении.

     Перечисленные факторы, а также другие заболевания (табл. 1) могут оказывать влияние на фармакокинетику лекарственных веществ даже в случае их применения в качестве монотерапии. Еще более сложные изменения фармакокинетики могут наблюдаться при лекарственных взаимодействиях.

     Характер  поступления, распределения и элиминации лекарственного вещества в организме определяется не только его природой, но и особенностями человека, которому назначается этот препарат. Существует, по меньшей мере, несколько факторов, определяющих индивидуальные особенности фармакокинетики лекарственных препаратов:

• генетические детерминанты, определяющие скорость метаболизма и переносимость ряда лекарственных препаратов;
• возрастные особенности, которые сказываются на объеме распределения препаратов, их почечном клиренсе. Кроме того, многие ферменты, метаболизирующие лекарственные вещества, появляются только в постнатальном периоде, что ограничивает применение соответствующих лекарственных препаратов у детей;
• периодические колебания активности гормонов и ферментов, метаболизирующих ЛВ, и, возможно, клеточных эффектов для лекарственных средств. В результате в течение суток могут изменяться не только эффективность применения препаратов, но и вероятность развития побочных эффектов;
• появление дополнительных систем метаболизма ЛВ и изменение объема распределения при беременности. Также ряд ЛВ может оказать прямое или опосредованное влияние на плод, что ограничивает их применение во время беременности.

     Таблица 1 – Влияние ряда патологических состояний на фармакокинетику лекарственных веществ

     Эффективность лекарственной терапии может  определяться индивидуальными особенностями, а также исходным и/или предшествующим состоянием организма.

     Существует  так же личностный фактор.

     Личностные  особенности – фактор индивидуальной чувствительности к ЛВ.

     В последние годы широко проводятся исследования по идентификации нейрохимических систем, ответственных за формирование личностных особенностей поведения. При этом наибольшее значение имеют дофаминергическая и серотонинергическая системы. В последние годы также появились публикации об индивидуальных особенностях функционирования и других нейрохимических систем. С нашей точки зрения, интересными представляются работы Соколова О. Ю., согласно которым время полужизни энкефалинов зависит от психотипа. Можно ожидать, что от различной активности энкефалин-деградирующих ферментов будет зависеть эффективность терапии наркотическими анальгетиками, однако данный вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

     Наличие индивидуальных особенностей эффективности  фармакологической терапии наводит на мысль о ее связи с исходным и/или предшествующим состоянием организма. Однако по данному вопросу имеются единичные исследования на животных. Так, показано, что эффективность применения анксиолитических препаратов зависит не только от используемого поведенческого теста, но и от предшествующих воздействий на животных. С нашей точки зрения, изучение эффективности терапии в зависимости от предшествующих воздействий может открыть новые пути к повышению эффективности лекарственных воздействий уже в XXI-XXII вв.

     Очевидно, что перечисленные выше факторы  не исчерпывают особенности индивидуального назначения лекарственных средств, эффективность или неэффективность проводимой терапии, вероятность развития побочных эффектов. Вероятно, учесть все факторы, влияющие на эффективность терапевтических вмешательств, практически невозможно. Это связано с тем, что организм представляет собой целостную систему, поэтому нельзя ожидать, что даже местное заболевание или же местная терапия не окажут системного действия.

     Одним из факторов, влияющих на эффективность  лекарственной терапии, могут быть особенности высшей нервной деятельности. Доказано, что в ряде клинических ситуаций личностные особенности могут определять эффективность лекарственной терапии. Возрастающий интерес к этой проблематике отражает прошедшая в мае 2007 г. в Суздале конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». В западной литературе также обсуждаются вопросы индивидуальной чувствительности к лекарственной терапии. Например, показано, что заместительная гормонотерапия постменопаузальных расстройств более эффективна у женщин с низкими балльными оценками по шкалам тревожности, инсомнии и соматизации. Мы показали различную эффективность предмедикаментозной подготовки посетителей стоматологического кабинета в зависимости от результатов психологического тестирования по Спилбергеру.