Паранеопластические синдромы

Диагностика. Поскольку  в большинстве случаев неврологический паранеопластический синдром развивается до того, когда становится известно, что у больного рак, диагностика очень трудна. Может быть два варианта: 
1). Известно, что у человека имеется рак, и тогда вопрос состоит в том, является ли неврологические симптомы проявлением метастаза или отдалёнными эффетками опухоли. 
2). Не известно, что у больного рак и надо решать вопрос, это связано с раком или нет.  
В первом случае в большинстве случаев неврологическая симптоматика обусловлена метастатическим поражением. Неврологические симптомы, которые могут вызвать трудности при постановке диагноза, это деменция, дисфункция мозжечка, слабость конечностей. Деменция - один из хорошо описанных отдалённых эффектов рака на НС. Однако, похожие симптомы могут быть у пациентов с множественными метастазами головного мозга, лептоменингеальным поражением, при нейродегенеративных нарушениях (болзень Альцгеймера), у пожилых пациентов с низкими резервами мозга и системными нарушениями метаболизма. Метастазы головного мозга обычно заметны на ЯМР и КТ. При болезни Альцгеймера - гидроцефалия на нейроснимках и нарушения в СМЖ. У пациентов с лимфомами следует учитывать инфекции ЦНС, такие как токосплазмоз, грибковый менингит, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию.

При мозжечковой  дисфункции сперва следует подумать о метастазе, а потом об отдалённых эффектах опухоли. Характеризуется  билатеральным нарушением выполнения коленно-пяточной и пальце-носовой  проб, дизартрией. Нистагма обычно нет. Также характерна деменция. Метастатическое поражение мозжечка характеризуется нарушением походки. Речь и верхние конечности в норме. Появляется односторонняя атаксия без тяжёлой дизартрии (гемисферальное поражение). МРТ и КТ уточняют диагноз.

Большие трудности  в диагностике имеются у больных со слабостью конечностей, отсутствием рефлексов, с/без дисфункцией МП и кишечника. Врач может подозревать паранеопластическую периферическую нейропатию, но более вероятней - это вовлечение в процесс cauda equina лептоменингеальной опухолью. Диагноз устанавливается по исследованию СМЖ, КТ и ЯМР.

Многие неврологические  паранеопластические синдром - такие  как сенсомоторная периферическая нейропатия, деменция, острая поперечная миелопатия - случаются почти с  такой же частотой, что и в обычной популяции. И обычно поиски опухоли у таких больных оказываются неплодотворными. Однако некоторые неврологические симптомы встречаются с очень большой частотой у раковых больных. Это дерматомиозит в среднем и пожилом возрасте, подострая мозжечковая дегенерация, подострая сенсорная нейропатия, подострая моторная нейропатия. У таких пациентов следует тщательно искать опухоль.

Аутоантитела.

У некоторых пациентов  с неврологическим паранеопластическим  синдромом определяют различные  аутоантитела. Некоторые из них связаны с определённым синдромом (например, антитела к потенциал-зависимым Са-каналам при синдроме Ламбера-Итона), некоторые - с различными синдромами. Например, анти-Hu антитела обнаруживаются при паранеопластическом энцефалите, сенсорной нейропатии, мозжечковой дегенерации, опсоклонусе-миоклонусе. Обнаружение аутоантител анти-Yo с 90%-вероятностью доказывает на рак груди или гинекологический рак. Однако, аутоантитела не обязательны для паранеопластического синдрома. С другой стороны, присутствие аутоантител не всегда указывает на то, что имеется паранеопластический синдром.

Лечение.

Лечение неврологических  паранеопластических синдромом  в основном неэффективно. Исключение лишь составляет синдром Ламбера-Итона (при котором эффективен плазмаферез  и 3,4-диаминопиридин) и опсоклонус-миоклонус, которые хорошо поддаётся терапии ГКС. Имеются заявления об успешном применении протеина А иммуноадсорбции. Также при синдроме Ламбера-Итона и опсоклонус-миоклонус эффективно лечение опухоли.  
Основная причина неэффективности лечения - это быстрое начало синдрома и обычно к тому времени, как поставят диагноз, происходят необратимые изменения. Иммуносупрессивная терапия у таких больных может приводить к опухолевому росту и увеличивает смертность.

Энцефаломиелит

Энцефаломиелит морфологически характеризуется воспалительной реакцией, периваскулярной лимфоцитарной инфильтрацией, накоплением лимфоцитов в мозге. Проявления могут быть самыми различными в зависимости от локализации поражения. Например, при вовлечении в процесс спинного мозга может быть поперечный миелит или моторная нейропатия, при поражении симпатической НС - ортостатическая гипертензия. Остаётся неизвестно, почему у разных людей поражаются различные отделы ЦНС. Лечения не разработано и нарушения приводят к тяжёлой слабости.

Мозжечковая дегенерация

Клинически характеризуется  мозжечковыми симптомами - атаксией, дизартрией, дисфагией и патогенетически - поражением клеток Пуркинье мозежчка. Это самый  распространённый неврологический  паранеопластический синдром. Он встречается у 1% раковых больных. Обычно возникает при мелкоклеточном раке лёгкого, раке яичника, лимфомах (особенно ходжкинских), раке груди.

В большинстве случаев  неврологическая симптоматика предшествует обнаружению опухоли в течение  месяцев и лет. Начало обычно резкое, с симметричной атаксией рук и ног, прогрессирующее от нескольких недель до нескольких месяцев. Обычно имеется дизартрия и иногда нистагм. Серопозитивные пациенты "прогрессируют" быстрее. Обычно характерна лёгкая или средняя деменция. МРТ и КТ не определяют каких-либо нарушений, лишь на последних стадиях - лёгкую атрофию мозжечка. СМЖ может быть нормальна, но обычно в ней обнаруживают плеоцитоз и повышенный белок. В СМЖ часто повышается Ig G и присутствуют олигоклональные вещества.

С мозжечковой дегенерацией связано несколько аутоантител. Титр их выше в СМЖ, чем в крови, что указывет на их продукцию в ЦНС. Наиболее часто находят аутоантитела анти-Yo (поликлональные антитела класса Ig G к клеткам Пуркинье). Обычно их находят у женцин с сопутствующим раком груди, яичника, женских половых органов.

Другие пациенты не имеют аутоантитела анти-Yo, но имеют  другие - антинейрональные нуклеарные аутоантитела типа 1 (анти-Hu) и анти-Ri антитела. Анти-Hu также связано с  паранеопластическим энцефаломиелитом и сенсорной нейропатией. При болезни Ходжкина и некоторых других опухолях никаких специфических антител не обнаруживают.

В редких случаях  возможна ремиссия, в основном у  пациентов с болезнью Ходжкина и  при отсутствии антител к клеткам  Пуркинье.

Лимбический энцефалит

Паранеопластический лимбический энцефаломиелит - редкое осложнение рака яичка, мелкоклеточного  рака лёгкого и некоторых других новообразований. Также может встречаться  при отсутствии рака. Патоморфологически синдром характеризуется гибелью нейронов в amygdala, гипокампе и коре. Обычно имеется глиоз, инфильтрация кровеносных сосудов лимфоцитами, микроглиальные узелки. Клиника проявляется в подостром развитии расстройства личности и нарушении кратковременной памяти. Реже могут быть судороги, галлюцинации, дехориентация. У пациентов с лимбическим энцефалитом и тестикулярном раке находят аутоантитела анти-Та. Эффективного лечения нет. Было опубликовано, что лечение опухоли приводит к улучшению.

Паранеопластический опсоклонус-миоклонус

Опсоклонус - прерывистая нестабильность глазных яблок, характеризуется высокоамплитудным, автономным, хаотическим, содружественным движением глаз. Часто сочетается с местным миоклонусом и атаксией. Опсоклонус рассматривается в двух аспектах. У детей может быть опсоклонус вследствие вирусной инфекции, которая поражает мозг. Реже опсоклонус (с или без миоклонуса) развивается в рамках паранеопластического синдрома. У детей опсоклонус обычно появляется при нейробластоме и встречается у 2% детей с этой опухолью. Примерно 50% с опсоклонусом имеют нейробластому. Паранеопластический опсоклонус-миоклонус у детей отвечает на кортикостероидныю терапию. Однако в некоторых исследованиях остаточные неврологические явления наблюдадись в 69% случаев.

У взрослых опсоклонус-миоклонус встречается реже и реже ассоциирован с опухолью. Только у 20% имеется опухоль и в большинстве случаев это опухоль лёгких. Как при многих других неврологических паранеопластических синдромах, неврологическая симптоматика обычно предшествует диагностике рака. В СМЖ обычно находят лёгкий плеоцитоз и незначительное повышение белка. ЯМР и КТ как правило не показывают никаких изменений. Лечение малоэффективно. У некоторых больных находят анти-Hu и анти-Ri антитела.

Рак-ассоциированная  ретинопатия

Дегенерация фоторецепторов в сетчатке - редкий паранеопластический синдром. В основном (90%) встречается при мелкоклеточном раке лёгкого. Но может быть при меланоме и других опухолях. Происходит дегенерация палочек, колбочек, ганглионарных клеток сетчатки. Также обычно обнаруживают лимфоцитарную инфильтрацию наружного слоя сетчатки. Клинически определяют фоточувствительность, скотомы, уменьшение диаметра артериол. Часто присутствует снижение цветного зрения, ночная слепота, снижение остроты зрения. СМЖ обычно в норме. В некоторых случаях неходят аутоантитела к клеткам сетчатки. Кортикостероиды иногда приводят к улучшению функций органа зрения.

Подострая сенсорная  нейропатия

Подострая сенсорная  нейропатия - редкий паранеопластический  синдром, который характеризуется  потерей чувствительности в конечностях. Чаще встречается без рака и обычно связан с первичным синдромом Съогрена. В большинстве случаев сенсорная нейропатия предшествует диагнозу рака, в 20% - развивается на фоне рака. В 90% слечаев встречается при мелкоклеточном раке лёгкого. Женщины болеют чаще мужчин.

Патоморфологические изменения находят в ганглиях задних корешков и гассериеновых  ганглиях. Часто имеется лимфоцитарная  инфильтрация ганглиев и вторичную  потерю белого вещества задних столбов  спинного мозга. Основные клинические симптомы - это онемелость, покалывание, боли в конечностях. Потеря чувствительности прогрессирует дни-недели и постепенно вовлекает все четыре конечности, потом подымается на туловище и голову. Теряются сухожильные глубокие рефлексы. Моторная функция обычно сохранена. Большинство пациентов не могут ходить. Лечение ГКС и плазмаферез неэффективны. Синдром иногда уменьшается спонтанно или после лечения опухоли.

Подострая моторная нейропатия

Подострая моторная нейропатия обычно связана с болезнью Ходжкина и другими лимфомами. Синдром характеризуется постепенным нарастанием мышечной слабости, без значительной потери чувствительности. Скорость нервного проведения нормальная. Электромиография показывает нарушение иннервации. В СМЖ обычно повышается уровень белка, плеоцитоза нет. Наблюдается патология клеток передних рогов спинного мозга, демиелинизация передних корешков и демиелинизация белого вещества спинного мозга. При болезни Ходжкина часто встречается специфическая моторная нейропатия - синдром Гийена-Барре. Эффективного лечения пока не найдено.

Сенсомоторная периферическая нейропатия

Смешанная моторная и сенсорная нейропатия очень  часто встречается у раковых  больных. В большинстве случаев  она связана с нейротоксической химиотерапией, мальнутрицией и метаболическими нарушениями и не относится к паранеопластической. Описаны случаи сенсомоторной нейропатии при раке лёгкого. Нейропатия характеризуется нарушением чувствительности по типу "перчаток и носков". Бульбарные структуры обычно интактны. СМЖ - нормальная или с незначительно повышенным белком. Имеются обычно нарушение скорости проведения по нервному волокну и на электромиографии - признаки денервации. Гистологически выявляют дегенерацию аксонов и/или сегментарную демиелинизацию. Специфического лечения нет.

Миастенический  синдром Ламбера-Итона

Синдром Ламбера-Итона  характеризуется нарушением проведения импульса в нервно-мышечном соединении, что приводит к слабости мышц. Примерно у 40% пациентов с этим синдрмом отсутствует  рак. Чаще болеют женщины. В 60% случаев развивается при раке лёгкого.

Синдром Ламбера-Итона  развивается вследствие пражения потенциал-зависимых  Са-каналов антителами. В результате этого нарушается вход Са в терминальную часть аксона и снижается высвобождения  ацетилхолина. Синдром Ламбера-Итона экспериментально воспроизводится на животных путём введения Ig G больного человека.

Клинически характеризуется  мышечной слабостью и усталостью. В отличии от классической myasthenia gravis, в процесс не вовлечена бульбарная мускулатура, хотя у 30% имеется дисфагия. Около половины пациентов имеют нарушение холинергической автономной системы (сухость во рту, импотенция).

В отличие от многих паранеопластических синдромов, синдром  Ламбера-Итона хорошо поддаётся  лечению плазмаферезом, в/в введением Ig, иммуносупрессивной терапией. Также используются средства, повышающие выделение трансмиттера (например, 3,4-диаминопиридин). Пиридостигмин удлиняет эффект 3,4-диаминопиридина, но в отдельности от неэффективен. Лечение опухоли также приводит к улучшению.

Дерматомиозит и полимиозит

Дерматомиозит и  полимиозит - воспалительные миопатии, характеризующие подострым развитием  мышечной слабости, с или без боли. При дерматомиозите имеется классическая гелиотропная сыпь на лице, локтях, коленях, в дополнение к мышечной слабости. В большинстве случаев эти состояния являются идиопатическими, и только в 10% связаны с опухолью. Чаще наблюдается при раке лёгкого и груди. Кроме мышечной слабости и поражения кожи, в крови повышается креатин-киназа. При биопсии мышц находят воспалительные инфильтраты, некрозы волокон, атрофию волокон. Стандартная терапия - иммунодепрессанты, в том числе ГКС. Синдром имеет непостоянное течение.