Паранеопластические синдромы

Почечные  проявления рака

Ятрогенные нефропатии, тубуло-интерстициальные, гломерулярные  нарушения и нарушения водно-элекролитного  баланса широко встречаются у  раковых больных. Радиационные нефриты, токсичность ЛС (циспластин, антибиотики, анальгетики, радиоконтрастные препараты) приводят к различным формам почечной недостаточности. Инфильтраты при лейкозах, осаждение в канальцах различных веществ (белковая нефропатия, кальциевая, мочекислая нефропатия) приводит к тубуло-интерстициальным поражениям. Мембранная гломерулопатия, болезнь минимальных изменений, амилоидоз, коагулопатия потребления приводят к гломерулярным нарушениям. В конечном счёте гиперкальциемия, гипокальциемия, гипонатриемия приводят к нарушению водно-электролитного баланса.

Гломерулярные нарушения

Большинство мембранных нефропатий являются идиопатическими, но иногда они могут быть ассоциированы  с раком, особенно у пожилых людей. В одном из исследовании из 101 человек с идиопатическим нефротическим синдромом, 11% было связано с раком, 8 % из которых - мембранозная нефропатия. Нефротический синдром характеризуется протеинурией, гипертензией и микроскопической гематурией. 60% с раком лёгкого, желудка и толстой кишки имеют мембранозную нефропатию. При раке прямой кишки, поджелудочной железы, яичника, предстательной железы, почек, кожи может быть гломерулонефрит. При иммунофлюоресцентном исследовании выявляют грунлярные свечения иммуноглобулинов и комплемента, при элекронной микроскопии - субэпительиальные отложения. Поражение клубочков при раке несёт иммунокомплексный механизм.

Нефротический синдром  проходит после лечения опухоли. Для симптоматического лечения  применяют петлевые диуретики, которые  снимают периферические отёки. Тщательно следят за развитием тромбоэмболических осложнений, особенно тромбозом почечной вены.

Другие гломерулярные  нарушения включают мембрано-пролиферативный гломерулонефрит и болезнь минимальных изменений. В большинстве случаев причиной болезни минимальных изменений является болезнь Ходжкина, очень редко - рак поджелудочной, мезотелиома. Имеется связь между активностью лимфомы и степенью протеинурии. При хроническом лимфоцитарном лейкозе может быть гломерусклероз, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит. В редких случаях может быть прогрессирующий гломерулонефрит.

Микроваскулярные  поражения

Гемолитико-уремический  синдром часто встречается после  химиотерапии (митомицин С), но может быть и как паранеопластический синдром. В основном встречается при гигантских гемангиомах, раке простаты, желудка. Был описан вторичный, после пурпуры Шенляйна-Геноха, почечный васкулит у пациента с раком лёгкого, но он встречается очень редко. Более часто вторичный почечный васкулит встречается при криоглобулинемии, осложнении гепатоцеллюлярной карциномы и гепатита С.

Опухолевая  инфильтрация

По данным вскрытий почки очень часто поражаются инфильтративными и пролиферативными процессами. У 40-60% больных с лейкозом имеются инфильтраты в почках. Неходжкинские лимфомы чаще поржают почки, чем болезнь Ходжкина. Имеется прочная связь между вовлечением в процесс почек и костного мозга. При лимфомах поражение узловое, при лейкозе - инфильтративное. Лечение опухоли приводит к разрешению изменений в почках.

Кожный  паранеопластический  синдром

С опухолями связан широкий спектр кожных проявлений. В большинстве случаев их причина  остаётся неясной. Имеются кожные симптомы, которые специфичны для некоторых новообразований.

Пигментные  нарушения и кератоз

Чёрный акантоз (acanthosis nigricans) характеризуется серо-коричневыми  гиперпигментированными бляшками, которые  чаще всего появляются на шее, в подмышечной  области, на сгибательных поверхностях конечностей. Различают 4 группы - злокачественный, наследственный, эндокринный и идиопатический. Злокачественная форма характеризуется быстрым прогрессированием, сильным зудом. Встречается с одинкавой частотой у мужчин и женщин и обычно связан с аденокарциномой ЖКТ, раком желудка, лёгких, яичника. Патогенез остаётся неизвестным.

Пальмарное рубцевание (tripe palms) - характеризуется утолщением ладоней, вельветовой поверхностью и гиперпигментацией. Обычной сочетается с чёрным акантозом и встречается  при раке лёгкого и желудка.

Меланоз - вызывается анормальным отложением меланина и  характеризуется диффузной гиперпигментацией. Обычно локализуется на открытых частях тела. Гистологически обнаруживают гранулы  меланина в меланоцитах и дерме. Меланоз может быть при опухолях, секретируемых АКТГ. Очень похож на гемохроматоз.

Симптом Лезера-Трелата - характеризуется появлением себорейного  кератоза. Основная причина - это рак  желудка. Также может быть при  раке груди, при лимфомах.

Акрокератоз или  симптом Базекса - характеризуется симметричным псориатоформным акральным гиперкератозом. Встречается при чешуйчато-клеточном раке пищевода, шеи и головы. Причина - продукцию перекрёстных АГ к опухоли и базальном мембране, синтез факторов роста (например, инсулиноподобный фактор роста-1).

Болезни Педжета  характеризуется эритематозным  кератозом вокруг ареолы, соска и  связан с раком груди. Экстрамаммарная  болезнь Педжета характеризуется  эритематозным экссудативным дерматитом и локализуется в области промежности, гениталий. Гистологически болезнь Педжета характеризуется крупными бледными клетками в эпидермисе и плюс-тканью. В 50% случаев экстрамаммарная болезнь Педжета связана с каким-либо нововобразованием.

Нейтрофильный дерматоз

Синдром Свита характеризуется  лихорадкой, нейтрофилией и появлением эритематозных болзненных бляжек, обычно на шее, верхних конечностях, лице. Морфологически в них обнаруживают дифференцированные нейтрофилы. Обычно встечается при остром миелобластном лейкозе. Этиология - предполагается гиперчувствительность. Для лечения используют ГКС.

Эритемы

Спиралевидная эритема - выглядит как дерево на спиле. Встречается  при опухолях лёгких, груди, ЖКТ. 
При глюкагономе встречается некротизирующая мигрирующая эритема.

Эндокринные и метаболические поражения

Системный нодулярный панникулит (некроз подкожножировой клетчатки) - характеризуется появлением фиолетовых узелков. Встречается при опухолях поджелудочной железы. Может сопровождатся полиартралгией, лихорадкой, эозинофилией. Подобное поражение встречается при панкреатите вследствие высвобождения в сыворотку панкреатических ферментов (лидазы, амилазы, трипсина).

Синдром Кушинга  характеризуется багровыми стриями, гиперпигментацией, телеангиэктазиями, атрофией кожи и лёгким гирсутизмом. Синдром Кушинга встречается  при секреции АКТГ при мелкоклеточном раке лёгкого, раке ЩЖ, раке яичек и др.

Синдром Адисона - характеризуется  генерализованной гиперпигментацией, особенно в области ран, местах давления и трения. Синдром встречается  при недостаточности глюкокортикостероидов  и опухолях надпочечников.

Буллёзные и  уртикарные поражения

Параенеопластический  пемфигоид чаще встречается при  В-клеточных пролиферативных заболеваниях (лимфомах, хроническом лимфоцитарном  лейкозе, болезни Кастлмана, тимоме, макроглобулинемии Вальденстрема). У пациентов развиваются блезненные буллёзные язвы. Часто вовлекаются внутренние органы, 30% умирает от дыхательной недостаточности. У пациентов с паранеопластическим пемфигоидом вырабатываются антитела к десмоглеину 1 и 3, что приводит к акантолизу. Течение болезни имеет прогрессирующий характер. Применяют кортикостероиды, циклоспорин и циклофосфамид.

При лимфомах встречается  буллёзный пемфигоид.

При аденокарциномах  толстой кишки, урогенитального  тракта и лимфомах может встречаться  синдром Муира-Торра, который характеризуется неоплазией сальных желез.

Смешанные поражения

Приобретённый ихтиоз характеризуется генерализованной сухостью, гиперкератозом ладоней и  подошв. Обычно связан с болезнью Ходжкина, но может быть при лимфомах, множественной  миеломе и других новообразованиях. Ихтиоз проходит после вылечивания рака.

Дерматомиозит характеризуется  эритемой или телеангиэктазиями  пальцев, верхней части грудной  клетки, периорбитальной области. Частота  рака у больных с дерматомиозитом  варьирует от 10 до 50%, увеличиваясь с возрастом.

Пахидермопериостоз  характеризуется утолщением кожи, губ, ушей, век, макроглоссией, повышенным потоотделением. Причина этого синдрома неизвестна, однако он часто встречается при  бронхогенном карциноиде.

Гипертрихоз характеризуется  появлением длинным жёстких волос в ушах, на лбу, возможны по всему телу. Встречается при опухолях лёгких, толстой кишки, мочевого пузыря и других.

При болезни Ходжкина, кожной Т-клеточной карциноме может  быть зуд. Сильный зуд в ноздрях  может быть у пациентов с опухолями мозга.

Отложение амилоида, что проявляется макроглоссией, поверхностными желтоватыми или  розовыми жировыми узелками, могут  быть при множественной миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема.

Герпес-зостер - везикулёзное поражение по ходу дерматом. Наблюдается при иммуносупрессивных опухолях (болезни Ходжкина, лимфомах, лейкозах).

Врождённые  заболевания

Болезнь Коудена (Cowden's disease) характеризуется множественными гамартомами. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Язык выглядит как "булыжная мостовая". Наблюдается пальмо-плантарный кератоз. Патогномичны множественные лицевые трихилеммомы. Чаще встречается у женщин. У таких людей повышен риск рака груди и щитовидной железы.

Синдром Гарденера (Gardener's syndrome) - наследуется по аутосомно-доминантному типу. Часто переходит в рак. Синдром включает множественные остеомы, фибромы, липомы, десмоидные опухоли, фибросаркомы, эпидермоидные кисты, лейомиомы. Характерным признаком является полипоз толстой кишки и прямой кишки. У половины больных после 30 лет развивается рак толстой кишки. Если не лечить, то пациенты доживают до 50 лет. Рекомендуется тотальная колонэктомия для предупреждения развития рака.

Синдром Петц-Егерса (Peutz-Jeghers syndrome) - наследуется по аутосомно-доминантному типу. Характеризуется гамартомными полипами ЖКТ, пигментацией лица, губ, слизистой оболочки рта. Риск развития рака составляет 2-3%. Из полипов могут образовываться карциномы. Рак развивается в более молодые годы.

Пальмарный и плантарный кератоз - наследуется аутосомно-доминантно и связан с развитией карциномы пищевода.

Нейрофиброматоз (болезнь  Реклингхаузена) - характеризуется  нейрофибромами и пятнами "кофе с  молоком". Наследуется по аутосомно-доминантному типу. У таких больных иногда развивается  феохромацитома.

Неврологические проявления рака

Теоритически под  неврологическим паранеопластическим  синдромом понимают любые нарушения  ЦНС, не связанные с прорастанием в неё опухоли или с метастазами. Но обычно под ним понимают любые  нарушения ЦНС. Неврологический  паранеопластический синдром подразделяется по анатомическому принципу.

Частота. Нервно-мышечные нарушения (в основном в виде миопатии и периферической нейропатии) встречается  довольно часто, в лёгких проявлениях  почти у всех больных. Паранеопластический  неврологический синдром встречается очень редко, у 1% раковых больных.

Патогенез. Причина  и патогенез многих неврологических  проявлений рака неизвестна. Различные  симптомы объясняютяс различными механизмами. В 1888 году Оппенгейм предположил, что  опухоли могут выделять нейротоксические вещества. Сейчас не известно паранеопластического синдрома с этим механизмом. Нервная система может вторично поражаться из-за выделяемых опухолью горомнов (АКТГ, паратгормон) и цитокинов (ФНО и ИЛ).

Паранеопластический синдром может быть вследствие оппортунистической инфекции. Прогрессирующий мультифокальный энцефалит в рамках паранеопластического синдрома вызывается JC-вирусом. У 12,5% пациентов в паранеопластическим неврологическим синдромом (включая паранеопластическую дегенерацию мозжечка и лимбический энцефалит) определяют 14-3-3 протеин в СМЖ, появляемый при болезни Кретцфельда-Якоба (Creutzfeldt-Jakob disease). Сейчас пока не ясно, какую роль играет протеин 14-3-3 в развитии паранеопластического синдрома и ведутся исследования.

Другой возможные  механизм - это поглощение опухолевыми  клетками биохимических веществ. Например, при больших метастатических  карциноидных опухолях развивается  энцефалопатия вследствие поглощения опухолью триптофана и ниацина. Однако больше неизвестно опухолей, которые бы приводили к этому синдрому через этот механизм. К тому же непонятно, как опухоли маленьких размеров могут поглотить много веществ, до такой степени, чтобы развилась их недостаточность.

Много синдромов  возникает по Т-клеточному механизму. Исследование ЦНС пациентов с паранеопластическим синдромом показывает интенсивность воспалительного инфильтрата (включая Т-клетки). Большинство неврологических паранеопластических синдромом развивается по аутоиммунному механизму. Некоторые опухоли продуцирую антигены, которые в норме продуцируются только в ЦНС. Иммунная система реагирует на эти антигены и поражает нервную систему. Подострая мозжечковая дегенерация, оптический неврит, опсоклонус-миоклонус, подострая сенсорная нейропатия, миастения гравис, миастенический синдром Ламбера-Итона связаны с продукцией аутоантител. Хорошо описан синдром Ламбера-Итона, когда при миелоклеточном раке лёгкого вырабатываются аутоантитела против потенциал-зависимых кальциевых каналов.