Паранеопластические синдромы

Гематологические проявления рака

Эритроцитоз

Эритроцитоз чаще встречается  при почечной карциноме из-за повышенной продукции эритропоэтина. К эритроцитозу также могут приводить кисты  почек. При опухоле Вильмса и  гемангиоме почки эритроцитоз встречается  редко. Эритроцитоз также может быть при гепатоме, мозжечковой гемангиобластоме, феохромацитоме, опухолях коры надпочечников (также из-за повышенного образования эритропоэтина). Опухоли коры надпочечников и вырилизируюзие опухоли яичников могут выделять андрогены, что приводит к повышению количества эритроцитов. Действие эритропоэтина могут усиливать простагландины, так что опухоли с продукцией простагландинов также могут приводить к эритроцитозу.  
Следует проводить дифференциальную диагностику с эритроцитозом неопухолевого генеза. При истинной полицитемии (polycythemia vera) обычно наблюдается повышенное количество лейкоцитов, тромбоцитов и спленомегалия. Эритроцитоз может быть при гемоглобинопатиях, повышенном содержании карбоксигемоглобина. 
Опухолевый эритроцитоз обычно не требует лечения, однако если очень высокий гематокрит (55% для мужчин и 50% для женщин), проводят флеботомию.  
Уровень эритроцитов можно использовать для контроля за лечением опухоли.

Анемия

Самые распространённые виды анемий у раковых больных - это нормоцитарная нормохромная анемия, анемия вследствие метастазов в костный мозг и анемия вследствие химио- и радиотерапии.  
Нормохромная нормоцитарная анемия при опухолях характеризуется снижением уровня железа в крови, нормальным или повышенным содержанием уровня ферритина, нормальными запасами железа и низким уровнем эритропоэтина. Считается, что ИЛ-1, ФНО подавляеют действие эритропоэтина.  
Реже анемия вызывается аплазией эритроцитов, что встречается при тимоме, хроническом миелоцитарном лейкозе, других лейкозах и лимфомах.  
При опухолях В-лимфоцитов (хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфомы) может наблюдаться аутоиммунная гемолитическая анемия. Она характеризуется положительным прямым антиглобулиновым тестом, ретикулоцитозом, снижением уровня гаптоглобина, повышением ЛДГ. ГКС менее эффективны при такой анемии, чем при других аутоиммунной природы. Реакция Кумбса может становиться отрицательной при лечении опухоли. 
При тромботической тромбоцитопенической пурпуре, врождённых сосудистых аномалиях, гемолитико-уремической синдроме, при раке желудочно-кишечного тракта, сердца, лёгких, предстательной железы, при химиотерапии митомицином С может быть микроангиопатическая гемолитическая анемия. Обычно сочетается с тромбоцитопенией. У пациентов также обычно наблюдается шистоцитоз и микросфероцитоз.

Гранулоцитоз

Гранулоцитоз с  повышением количества лейкоцитов больше 15х10(9)/л часто встречается при  болезни Ходжкина, лимфоме, раке желудка, лёгких, поджелудочной железы, меланоме. Механизм его - это образование опухолевыми клетками колониестимулирующего фактора гранулоцит-макрофагов, ИЛ-3, ИЛ-1 и др. Гранулоцитоз при опухолях характеризуется зрелыми нейтрофилами, что отличает его от хронического миелоцитарного лейкоза, где появляются незрелые клетки, базофилы, эозинофилы, снижается ЩФ в лейкоцитах, повышается витамин В12 и способность к его связыванию, имеется филадельфийская хромосома.

Гранулоцитопения

Гранулоцитопения  может появляться в связи с  химиотерапией, радиотерапией и  прорастанием опухоли в костный  мозг. Механизм его - опухоль продуцирует вещества, которые угнетают гранулопоэз. При болезни Ходжкина могут выделяться антитела против гранулоцитов. Лечение - применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов, колониестимулирующего фактора гранулоцит-макрофагов.

Эозинофилия и базофилия

Эозинофилия обычно встречается при болезни Ходжкина. Опухолевые клетки продуцируют фактор, который селективно вызывает образование  эозинофилов. Также эозинофилию  объясняют выделением колониестимулирующего  фактора гранулоцит-макрофагов, ИЛ-3, ИЛ-5. Высокая эозинофилия приводит к симптомам, подобным при синдроме Лёффлера, который характеризуется узелковыми инфильтратами в лёгких, кашлем и лихорадкой.  
Базофилия обычно встречается при хроническом миелогенном лейкозе и редко является клинически значимой.

Тромбоцитоз

Тромбоцитоз наблюдается  при болезни Ходжкина, лимфомах, некотрых карциномах и лейкозах. Тромбоцитоз  встречается при многих миелопролиферативных заболеваниях, включая истинную полицитемию  и хронический миелогенный лейкоз, при воспалительных заболеваниях, кровотечениях, недостаточности железа, гемолитической анемии, после спленэктомии. Механизм его - это выработка опухолью тромбопоэтина. Тромбоцитоз при опухолях очень редко приводит к тромбозам и кровотечениям и лечения обычно не требуется.

Тромбоцитопения

Её причинами у  раковых больных обычно являются химиотерапия, лучевая терапия, ДВС-синдром, инфильтрация опухоли в костный  мозг. Встречается при хроническом  лейкозе, лимфомах, болезни Ходжкина. У пациентов может проявляться  кровотечениями, петехиями, пурпурой. Для лечения применяют преднизолон и/или спленэктомию. Тромбоцитопения также может быть при приёме гепарина, тиазидных диуретиков и других лекарственных веществ.

Тромбофлебит

Впервые связь тромбофлебита  и опухоли была замечена Труссо и этот синдром носит его имя. Характерен мигрирующий характер тромбофлебита. Рецидивирующие тромбозы глубоких вен, устойчивость к варфарину, тромбозы в нетипичных местах должны усилить подозрение на рак. Особенно высок риск мигрирующего тромбофлебита при раке поджелудочной железы, но он также может быть при раке груди, яичников, простаты. У раковых больных повышены факторы свёртывания крови. Муцинозные аденокарциномы продуцируют сиаловую кислоту, которая активирует фактор Х и приводит к гиперкоагуляционному состоянию. При опухолевых тромбозах происходит ряд нарушений в системе свёртывания крови: повышение катаболизма фибриногена и тромбоцитов, снижение протеина С, S и антитромбина, прямое образование тромбина, тромбоцитоз.  
Лечение можно начинать с гепарина, хотя обычно это безуспешно. Лучше применять низкомолекулярные гепарины.

Коагулопатии  и ДВС

Основные нарушения  в системе свёртывания крови  у раковых больных - это повышенный уровень фибрина, продуктов деградации фибриногена, тромбоцитоз, гиперфибриногенемия, ДВС с фибринолизом. Всё это может сопровождаться повышенным синтезом фактором свёртывания крови и тромбоцитов. ДВС с потреблением тромбоцитов и факторов свёртывания крови бывает редко, обычно при остром промиелоцитарном лейкозе или адренокарциноме. ДВС характеризуется нормальным протромбиновым временем, тромбоцитопенией, гипофибриногенемией. У 90% больных повышено количество тромбоцитов. Самый ценный тест для диагностики ДВС - это определение продуктов деградации фибрина. Главное в введении больных с ДВС - это определение факторов свёртывания крови и лечение ими. Применяют сочетание факторов свёртывания крови, тромбоциты с гепарином. Монотерапия гепарином противоречива и обычно используется при хроническом течении ДВС. Также применяют антиагреганты, ингибиторы и активаторы фибринолиза, но эффективность их не доказана. Противопоказана эпсилон-аминокапроновая кислота. Самое главное - лечение опухоли.

Небактериальный тромботический эндокардит

Небактериальный тромботический эндокардит может привести к тромботическим и геморрагическим осложнениям и может быть с или без ДВС. Он характеризуется стерильными тромбоцитарными осложнениями на левых клапанах сердца. Типичное проявление в мозг - появление локальной или диффузной неврологической симптоматики. Диффузная симптоматика - это конфузия, судороги, дезориентация. Диагностический тест - церебральная ангиография, что позволяет выявить множественные артериальные окклюзии. У многих выслушиваются сердечные шумы. ЭхоКГ выявляет вегетации размером больше 2 мм. Небактериальный тромботический эндокардит обычно встречается при аденокарциноме лёгких, лимфомах, лейкозах. Могут быть кровотечения в кожу, ЦНС, ЖКТ, верхние дыхательные пути, урогенитальный тракт и нижние дыхательные пути. Основное лечение - это лечение опухоли. Показано назначение антикоагулянтов.

Желудочно-кишечные проявления рака

Белок-теряющая энтеропатия 

Белок-теряющая энтеропатия  характеризуется чрезмерной потерей  сывороточного белка в ЖКТ, что  приводит к гипопротеинемии. Раньше считали, что гипопротеинемия является следствием нарушения синтеза белка. Однако сейчас доказано, что синтез белка нормальный или даже повышен, а снижается период полужизни белков в крови. Также было показано, что потеря белка через кишечник способствует гипопротеинемии, не являясь её единственной причиной.

В норме ЖКТ играет незначительную роль в катаболизме  сывороточного белка. Только около 10% альбуминов и глобелинов теряется через ЖКТ. Считается, что при  белок-теряющей энтеропатии происходит повышение проницаемости в слизистой для белка из-за нарушения клеточной структуры, эрозий, язв и нарушения оттока лимфы. Теоритически гипоальбуминемия может быть при любом раке ЖКТ. Также была описана гипоальбкминемия при СПИДе и саркоме Капоши. Вовлечение кишечника при лимфомах (включая макроглобулинемию Вальденстрема), болезни Ходжкина может такде привести в белок-теряющей энтеропатии.

В отличие от почечной потери белка, потеря белка при нарушениях ЖКТ не зависит от размера белка. При белок-теряющей энтеропатии  теряются белки всех размеров - альбумины, иммуноглобулины, церулоплазмин - в отличие от нефортического синдрома. При гипопротеинемии различных причин большее снижение происходит тех белков, которые длительно циркулируют в крови (например, альбумины), чем коротко-живущих (например, ретинол-связывающий белок). Также при гипопротеинемии может снижаться железо, медь, кальций.

Клинические белок-теряющая энтеропатия проявляется гипопротеинемией. Она может сопровождаться отёками, но очень редко связана с тяжёлыми отёками и анасаркой. Не смотря на тот факт, что происходит снижение глобулинов и факторов свёртывания крови, присоединение оппортунистических инфекций и развитией коагулопатий наблюдается редко. У пациентов может быть диарея.

Диагностика белок-теряющей энтеропатии в общем не сложна. Необходимо исключить другие причины гипопротеинемии - мальнутриция, болезни печени. Раньше исследовали потерю белка с калом. Сейчас применяются новые методы исследования с использованием альфа1-антитрипсина, белка, который не расщепляется в ЖКТ. Следовательно, если они теряется, то он полностью экскретируется со стулом. Клиренс этого протеина используется для подтверждения диагноза белок-теряющей энтеропатии.

Лечение заключается  в лечении первичной опухоли. При лимфатической обструкции показана диета с малым содержанием жира. Используются среднецепочечные ТАГ, которые не транспортируются по лимфатической системе. При таком лечение симптомы проходят у 50% больных.

Анорексия и  кахекия у раковых больных

Синдром анорексии-кахексии у раковых больных - самый распространённый паранеопластический синдром, характеризующийся потерей аппетита, тошнотой и потерей веса. У 15% раковых больных потеря массы тела больше 10%. У пациентов с потерей больше 10% массы тела - низкая выживаемость из-за присоединения инфекции и из-за плохого заживления ран. Некоторое лечение рака может привести к нарушению обмена веществ, такие как послеоперационный илеус, эзофагит, стоматит.

Опухоли продуцируют  вещества, которые изменяют восприятие пищи, особенно вкус и запах, приводя к недостатку удолетворения. В ЦНС изменяется уровень серотонина. Вследствие нарушения секреции желчи и панкреатического сока может быть мальдигестия и мальабсорбция. У пациентов с тошнотой может развиться отвращение к пищи, которое трудно поддаётся терапии.

У раковых больных  в крови повышается уровень ИЛ1, ИЛ6, ФНО, гамма-интерферона, серотонина. Назначение этих цитокинов приводит к анорексии и кахексии, это  доказывает их этиологическую роль. Физиологические  изменения под влиянием этих цитокинов  весьма многочисленны, через сложные механизмы они приводят к потере массы тела. У нормальных людей при голодании сначало истощаются жировые депо, у раковых же больных - и жировые депо, и белки скелетной мускулатуры.

В лечении используют парентеральное питание. Однако во многих исследованиях было показано, что полное парентеральное питание не улучшает прогноз больных из-за присоединения инфекции и механических осложнений. По возможности человека надо кормить через ЖКТ, что более дешевей и более физиологичней. Для определения базальных энергетических затрат используют формулу Гарриса-Бенедикта. На опухолевый процесс добавляется ещё 20-30%. При присоединение инфекции - добавляется ещё больше.

Используют также  фармакологические препараты - стимуляторы  аппетита, кортикостероиды, анаболические стероиды, антидепрессанты, анальгетики, антиэметики. ГКС коротким курсом улучшает аппетит и настроение, но их применение ограничено из-за мышечной слабости. Прогестероны - мегестрол и медроксипрогестерона ацетат - являются стимуляторами аппетитаю Назначение мегестрола ацетата (480 мг/день) - на 12 недель - увеличивает массу тела в среднем на 5,41 кг, но выживаемость не улучшает. При этом повышается риск тромбоэмболий. Используется также дронабиол, однако он более эффективен при анорексии при СПИДе. К несчастью терапия анорексии и кахексии у раковых больных малоэффективна.