Клиническая диагностика синдрома Марфана

Клиническая диагностика  синдрома Марфана

Белорусский государственный  медицинский университет

Рост наследственных и врожденных заболеваний соединительной ткани отмечается во всем мире. Множественные  мутации, накапливающиеся в процессе эволюции человека, новые наследственные изменения, возникающие в половых  клетках, экологические, средовые факторы  приводят к увеличению в популяции  частоты наследственных болезней [1]. Приобретение и совершенствование  медико-генетических знаний позволяет  распознавать наследственную изменчивость, ведущую к вариациям нормальных признаков либо к наследственным болезням.

К наследственным болезням соединительной ткани относится  синдром Марфана, характеризующийся  вариабельностью фенотипических проявлений, включающих сердечно-сосудистые, глазные, мышечно-скелетные признаки и поражение  центральной нервной системы. Разнообразие клинических проявлений при синдроме Марфана, функциональная несостоятельность  многих систем, развитие осложнений, несовместимых  с жизнью, служат основанием для  изучения заболевания различными специалистами.

Исторические  данные. Синдром Марфана (синдром Marfan – Achard, синдром Marfan – Erb, arachnodactylia, dolichostenomelia, gigantismus partialis, dystrophia mesodermalis congenita, hyperchondroplasia, acrochondrohyperplasia) впервые описан в 1896 г. французским педиатром, проф. A. Б. Марфаном [18]. На заседании медицинского общества в Париже он сообщил о клиническом наблюдении за 5,5-летней девочкой астенической конституции с непропорционально длинными конечностями и врожденной контрактурой пальцев. Сообщение послужило основанием для возникновения эпонимического титула «синдром Марфана». Спустя годы выяснилось, что пациентка страдала врожденной контрактурной арахнодактилией. В 1902 г. французский терапевт E. C. Achard, а затем W. H. Erb дополнили описание клинических признаков. В дальнейшем изменения других систем и органов при аномалиях скелета, характерных для синдрома Марфана, молекулярно-генетическая характеристика болезни были подробно описаны многими исследователями [23, 30].

Распространенность. По данным зарубежных публикаций, синдром Марфана встречается в 1–3 случаях на 5000 чел., без расовой и половой детерминированности [8, 9]. Однако в русскоязычной литературе указывается меньшая частота встречаемости – 1:10000 либо 1:20000 [1, 2], что обусловлено трудностями диагностики синдрома и неодинаковой в разных странах системой выявления и наблюдения за больными с этим синдромом.

Во многих странах  мира (Франция, Канада, Германия, Швеция и др.) созданы общества по изучению и наблюдению за больными с наследственными  заболеваниями соединительной ткани, деятельность которых направлена в  том числе на популяризацию знаний о заболевании в профессиональной среде.

Этиология. Синдром Марфана относится к генным болезням с аутосомно-доминантным типом наследования, высокой пенетрантностью и различной степенью экспрессивности. В 70 – 85 % случаев заболевание является наследственным, в остальных развивается вследствие спонтанных мутаций, часто в виде миссенс [1, 5, 6].

Причина синдрома Марфана  в 95 % случаев – мутации в гене фибриллина-1, а также фибриллина-2 (локализация в хромосоме 15q21 и 3p24-p25). Фибриллин – это гликопротеид, основа эластических волокон соединительной ткани. Он находится в межклеточном матриксе, хрящах, стенках сосудов, хрусталике глаз и др. [5, 11, 16].

В 5 % случаев при  синдроме Марфана описывают мутации  в α₂-цепи коллагена типа I. Атипичные варианты синдрома Марфана часто обусловлены точковой мутацией, ведущей к замене глутамина либо глицина на аргинин в α2-цепи коллагена типа I [12, 18, 29].

Классификация. Синдром Марфана (Q87.4) в МКБ-10 рассматривается в классе XVII «Врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения». Он внесен в каталог V.A. McKusick «Менделевское наследование у человека: каталог человеческих генов и генетических болезней» (MIM), ему присвоен номер 154700 [20, 23].

Диагностические критерии. Для установления диагноза синдрома Марфана используют критерии, включающие основные признаки, отражающие изменения различных систем организма и представляющие интерес для многих специалистов.

Диагностические критерии синдрома Марфана впервые были приняты  на состоявшемся в Берлине в 1986 г. 71-м Международном конгрессе, посвященном изучению генетических болезней человека [11].

Благодаря развитию молекулярной биологии и совершенствованию  клинических знаний в последнее  десятилетие представление о  синдроме Марфана дополнено. Ревизия  Берлинских критериев проведена в 1996 г. в Генте A. de Paepe et al. [9] (таблица, см. бумажную версию журнала).

Для диагноза синдрома Марфана необходимо наличие по одному большому критерию в двух системах и одного малого в третьей. Изменение  твердой мозговой оболочки и генетические признаки рассматриваются как дополнительные критерии.

Признаки заболевания  проявляются с момента рождения ребенка. В период новорожденности  обнаруживаются скелетные аномалии в виде удлинения конечностей, узкого лицевого черепа, иногда в виде деформации грудной клетки [7, 18]. При исследовании сердечно-сосудистой системы определяются изменения, характерные для регургитации крови в предсердия либо прохождения  потока через аномальное отверстие  в перегородках, пролабирования створок  митрального или других клапанов сердца.

По мере роста  ребенка возникают признаки увеличения диаметра аорты, появляются аномалии глаз, бронхолегочной и других систем организма.

Клиника. К особенностям клинической картины при синдроме Марфана относятся многообразие проявлений, варьирование возраста появления первых симптомов болезни, хроническое прогредиентное течение, сокращенная продолжительность жизни, обусловленная изменением органов [23]. Органные и фенотипические признаки зависят от преимущественного поражения плотной или рыхлой соединительной ткани.

Скелетно-мышечные изменения включают нарушения структуры  плотной соединительной ткани и  хряща, обусловливающие задержку созревания эпифизарной зоны роста, которые  проявляются в астенической конституции, долихостеномелии, арахнодактилии, деформации грудной клетки, искривлении позвоночника, синдроме «прямой» спины, плоскостопии [13, 23].

Средний рост у мужчин с синдромом Марфана – 191,3 ± 9 см, у женщин – 175,4 ± 8,2 см [18, 29]. Долихостеномелия (удлинение конечностей), один из основных признаков синдрома Марфана, определяется при измерении конечностей и  расчете индексов. Измеряется длина  верхней конечности (плеча, предплечья, кисти) и нижней конечности (бедра, голени, стопы). Индексы рассчитываются по следующим  формулам: отношение длины кисти  к росту х 100>11 %; отношение длины  стопы к росту х 100>15 %; отношение  размаха рук и роста >1,05; отношение  верхнего сегмента тела к нижнему 0,85 и менее. Долихостеномелия встречается  у 90 % больных с синдромом Марфана [2, 9, 30].

Арахнодактилию (паукообразные  пальцы) выявляют с помощью клинических  тестов, положительных при длинных  и тонких пальцах. Признак большого пальца (I. Steinberg) диагностируется при  сгибании и укладывании большого пальца поперек ладони. В случае выступания концевого отдела ногтевой фаланги большого пальца за край ладони тест считается положительным [28].

Другой признак  арахнодактилии – тест запястья (Walker–Murdoch). Он считается положительным при  перекрывании концевых фаланг большого пальца и мизинца при охвате ими  запястья противоположной руки [30].

Расчет метакарпального  индекса (отношение длины метакарпальных костей к их ширине) проводится по результатам  рентгенологического исследования кисти. Увеличение показателя более 8,0 (нормальная величина 5,5 – 8,0) свидетельствует  об арахнодактилии. Удлинение пальцев  рук отличается симметричностью  и может сочетаться с фиброзной  контрактурой дистальных и проксимальных  фаланг [13, 23].

Гипермобильность  суставов диагностируют по критериям P. Beighton. Проводят следующие исследования: пассивное сгибание метакарпального  сустава 5-го пальца на 90°; пассивное  сгибание 1-го пальца в сторону предплечья при сгибании в лучезапястном  суставе; переразгибание обоих локтевых суставов более чем на 10°; переразгибание обоих коленных суставов более чем  на 10°; касание пола ладонями перед  собой в случае наклона туловища при фиксированных коленных суставах [6, 15].

Степень выраженности пяти тестов исследуют в суставах с обеих сторон и оценивают  в баллах. Показатель 6/9 баллов отмечают в 80 % случаев при синдроме Марфана. Определяется также вальгусное или  варусное искривление конечностей.

Изменения позвоночного столба встречаются в виде сколиоза, кифоза, «прямой» спины. Синдром «прямой» спины – уменьшение физиологического поясничного лордоза – выявляется при осмотре. Сколиоз рассматривается  не только как процесс искривления  позвоночника во фронтальной плоскости, но и как поворот вокруг вертикальной оси (скручивание). Сколиозы часто развиваются  в грудном отделе, выпуклостью  вправо, с отклонением позвоночника более 20°. Методы исследования позвоночника включают физикальные (осмотр и пальпация) и инструментальные (рентгенологический) [2, 9, 12].

Деформации позвоночного столба редко встречаются как  единственные нарушения, часто определяются другие изменения скелета. Помимо сколиоза грудного отдела развиваются кифоз (шейный и верхне-грудного отдела), лордоз, подвывихи, вывихи в шейном отделе позвоночника, расширение цервикального канала, эктазия  твердой мозговой оболочки. Спондилолистез в поясничном отделе позвоночника диагностируется  в 18% случаев синдрома Марфана [27].

Протрузия вертлужной впадины II и III степени диагностируется  у 40 % больных синдромом Марфана  с помощью рентгенологических методов  исследования. В популяции лишь у 7 % определяется низкая (менее II) степень  протрузии вертлужной впадины [17].

Деформация грудной  клетки встречается в двух видах: килевидная (pectus carinatum) и вдавленная (pectus excavatum). Вдавленная грудная клетка более характерна для больных  синдромом Марфана, она, как правило, сочетается с вдавленными спереди  ребрами [18, 29].

Плоскостопие –  частый признак у больных с  дисплазией соединительной ткани. При  синдроме Марфана встречается продольное и поперечное плоскостопие. Продольное плоскостопие определяется при рентгенологическом исследовании по величине подометрического индекса (отношение высоты стопы  к ее длине х 100). Величина подометрического индекса менее 29 свидетельствует  о продольном плоскостопии. При продольном плоскостопии определяется смещение внутренних лодыжек, сопровождающееся выступанием  метатарзальных костей.

Поперечное плоскостопие распознают по наличию «натоптышей», молоточкообразных пальцев стопы  и hallux valgus.

У лиц с синдромом  Марфана развивается остеопения [2, 15]. В детском и юношеском  возрасте она манифестирует в  случаях переломов трубчатых  костей.

Для больных с  синдромом Марфана считают характерным  моложавое лицо с признаками долихоцефалии, микрогнатию, гипоплазию скул. У них  определяется арковидное (готическое) нёбо, скученность зубов либо их ранняя потеря [23].

Изменения скелета  при синдроме Марфана часто диагностируют  при появлении симптомов, вызванных  снижением мышечного тонуса и  силы, при диастазе мышц, развитии грыжевых выпячиваний, часто рецидивирующих после хирургического лечения.

Нейроменингеальные  признаки в виде эктазии твердой  мозговой оболочки, возникающей в  пояснично-крестцовой области (L3 > 0,47 или S1 > 0,57; чувствительность 95%, специфичность 98%), могут манифестировать либо выявляться случайно при рентгенологическом обследовании. [22]. Эктазия твердой мозговой оболочки диагностируется при синдроме Марфана  при случайном исследовании в 40% случаев, в то время как у лиц  без синдрома – в 5–7%. При целенаправленном исследовании методом магнитно-резонансной  томографии у 92% больных синдромом  Марфана выявляют эктазию твердой  мозговой оболочки [4, 24].

Патология органа зрения относится к характерным признакам  синдрома Марфана. Дислокация хрусталика встречается у 60 – 80 % пациентов с  синдромом Марфана и часто  диагностируется в младенческом возрасте. Отмечают одностороннюю либо двустороннюю дислокацию со смещением  хрусталика в любом направлении [15, 23].

Определяются уплощение  роговицы и увеличение длины глазного яблока, которые обычно сочетаются с миопией либо гиперметропией. К  ухудшению миоза и аккомодации  приводят гипоплазия радужной оболочки и гипоплазия цилиарной мышцы. Ранняя диагностика изменений органа зрения с помощью инструментальных методов  исследования – необходимое звено  в выявлении синдрома Марфана.

Сердечно-сосудистые изменения при синдроме Марфана  включают пролабирование створок митрального  клапана с или без регургитации, миксоматоз, дилатацию левого желудочка  и сердечную недостаточность, дилатацию  начального отдела легочной артерии  и восходящего отдела аорты, аневризмы  легочных, коронарных, мозговых и других сосудов [12, 15, 31]. Сердечно-сосудистые изменения  часто определяют прогноз жизни  пациентов: в 90% случаев больные умирают, не дожив до 40–50 лет, в результате расслоения и разрыва аорты, прогрессирующей  сердечной недостаточности, развившейся  в результате недостаточности аортального  и митрального клапанов [19].

Нарушения функции  митрального клапана при синдроме Марфана возникают в результате удлинения створочных хорд, дилатации  кольца. Структурные нарушения сопровождаются пролабированием створок митрального  клапана, митральной недостаточностью [31].