Муковисцидоз

признаки поражения поджелудочной железы;

признаки поражения желудочно-кишечного тракта;

признаки поражения гепатобиллиарной системы;

нарушение потоотделения;

нарушение репродуктивной функции.

Любой из указанных симптомов может наблюдаться у детей младшего или старшего возраста (известны нетипичные случаи появления симптома "барабанных палочек" и заболевания печени в первые годы жизни).

У большинства пациентов первые симптомы муковисцидоза выявляются уже на первом году жизни, хотя известны случаи более позднего, вплоть до зрелого возраста, развития заболевания. Симптоматика муковисцидоза в значительной степени зависит от типа мутации (или мутаций). Наиболее распространенной является мутация, при которой клинические признаки муковисцидоза появляются в раннем возрасте, развивается недостаточность поджелудочной железы (90% случаев).

Клинические проявления муковисцидоза в неонатальном периоде:

мекониальный илеус (у 20% новорожденных с муковисцидозом), в ряде случаев перитонит, связанный с перфорацией кишечной стенки. До 70-80% детей с мекониальным илеусом больны муковисцидозом;

длительная желтуха, которая выявляется у 50% пациентов с мекониальным илеусом.

Клинические проявления муковисцидоза на первом году жизни

 

Для большинства детей грудного возраста, страдающих муковисцидозом, характерно сочетание следующих симптомов:

кашель;

нарушение стула;

отставание в физическом развитии.

При этом один из них может выступать в качестве ведущего.

Кашель, сначала сухой и редкий, в дальнейшем прогрессирует до хронического, резкого, частого и мало продуктивного; приступы кашля могут провоцировать рвоту. В некоторых случаях он напоминает кашель больных коклюшем. Появление кашля может быть связано с инфекцией верхних дыхательных путей.

Для пациентов с муковисцидозом характерен частый, обильный, зловонный, маслянистый стул, содержащий непереваренные остатки пищи. Каловые массы с трудом смываются с горшка, пеленок, могут быть видимые примеси жира.

В некоторых случаях единственным симптомом заболевания может быть отставание в физическом развитии.

У 5% пациентов первым клиническим проявлением муковисцидоза может быть выпадение прямой кишки, к которому предрасполагают приступы кашля у детей с измененным стулом, недостаточностью питания, ослабленным мышечным тонусом, вздутием кишечника и эпизодическими запорами.

При тщательном обследовании обнаруживается учащенное дыхание, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и слабо выраженное, но стойкое втяжение нижних межреберных мышц. Аускультативные патологические признаки могут вообще не выявляться или присутствовать в виде сухих и влажных мелко - и крупнопузырчатых хрипов. На рентгенограмме органов грудной полости выявляют уплотнение стенок бронхов, а также различной степени уплотнение или повышенную воздушность легочной ткани. Могут развиваться ателектазы в сегментах и долях легких, причем поражение правой верхней доли относится к диагностически значимым признакам муковисцидоза.

Манифестация муковисцидоза в дошкольном возрасте - достаточно редкое явление.

В отсутствие соответствующего лечения выпадение прямой кишки отмечается у 25% пациентов с муковисцидозом, как правило, в возрасте 1-2 лет. У детей старше 5 лет этот симптом встречается значительно реже.

Лишь в очень редких случаях диагноз муковисцидоза не устанавливается до достижения пациентами школьного возраста, что может быть связано с "мягкими" мутациями и относительной "сохранностью" функции поджелудочной железы.

Случаи манифестации муковисцидоза в подростковом и зрелом возрасте без каких-либо симптомов заболевания в анамнезе встречаются крайне редко и характеризуются менее типичными клиническими проявлениями.

Симптомы обострения бронхолегочного процесса у пациентов с муковисцидозом:

изменение характера кашля;

появление ночного кашля;

увеличение количества мокроты и изменение ее характера;

нарастание одышки;

лихорадка;

учащение пульса;

ухудшение аппетита;

снижение массы тела;

снижение толерантности к физической нагрузке;

цианоз;

ухудшение физикальной и рентгенологической картины в легких;

ухудшение показателей функции внешнего дыхания.

 

Осложнения муковисцидоза

 

Недостаток витамина Е проявляется гемолитической анемией у новорожденных и неврологической симптоматикой у детей старшего возраста.

Обструкция дистальных отделов тонкой кишки встречается у 2% детей младше 5 лет, у 27% пациентов в возрасте старше 30 лет, 7-15% пациентов всех возрастов.

Симптомы:

боль в животе;

пальпируемая увеличенная слепая кишка;

частичная или полная кишечная обструкция крайне вязким содержимым илеоцекального отдела кишечника.

Тяжелая обструкция сопровождается болевым синдромом, вздутием кишечника, рвотой, запором и появлением уровней жидкости на обзорной рентгенограмме брюшной полости.

Такие осложнения, как назальный полипоз и холелитиаз, часто встречаются у пациентов с муковисцидозом и обычно протекают бессимптомно.

Клинические проявления аллергического бронхолегочного аспергиллеза.

По мере увеличения средней продолжительности жизни пациентов с муковисцидозом все чаще регистрируются такие поздние проявления и осложнения заболевания, как сахарный диабет и тяжелая печеночная патология, которые ранее из-за небольшой продолжительности жизни считались нетипичными для данного заболевания.

Сахарный диабет выявляется у 20% взрослых пациентов с муковисцидозом. Развитие сахарного диабета может быть спровоцировано терапией ГКС или высококалорийным питанием. Клинические проявления типичны для диабета - жажда, полиурия, полидипсия, снижение массы тела. Однако кетоацидоз при сахарном диабете, развившемся на фоне муковисцидоза, встречается редко.

Фиброз печени, развивающийся в той или иной степени почти у всех пациентов с муковисцидозом, в 5-10% наблюдений прогрессирует до тяжелого заболевания печени с билиарным циррозом и портальной гипертензией.

 

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

 

Диагноз муковисцидоза, как правило, ставят на основании типичных клинических проявлений заболевания в сочетании с высоким содержанием натрия и хлора в секрете потовых желез.

Отягощенный семейный анамнез

При диагностике муковисцидоза большое внимание уделяют выявлению отягощенного семейного анамнеза:

наличие муковисцидоза у родных братьев или сестер;

схожие клинические проявления у близких родственников или смерть детей на первом году жизни.

Потовая проба

Является наиболее специфичным диагностическим тестом муковисцидоза. Стандартная методика предусматривает сбор пота после ионофореза пилокарпина. У здоровых лиц концентрация натрия и хлоридов в секрете потовых желез не превышает 40 ммоль/л. Положительной потовой пробой считается концентрация хлора > 60 ммоль/л.

Показания к повторному проведению потовой пробы:

положительная потовая проба;

сомнительная потовая проба;

результаты первой пробы отрицательные, но клинические проявления позволяют с высокой вероятностью предполагать наличие муковисцидоза.

Для окончательного диагностического заключения требуется получение положительных результатов при выполнении потовой пробы 2 или 3 раза.

Наиболее частые причины ложноотрицательных результатов:

технические ошибки;

проведение потовой пробы у новорожденных;

безбелковые отеки или гипопротеинемия (по ликвидации отеков потовая проба становится положительной);

лечение клоксациллином.

Ошибочные результаты обычно обусловлены различными техническими погрешностями - неаккуратностью при сборе и транспортировке пота, очистке кожных покровов, взвешивании и определении концентрации электролитов - и чаще всего возникают в лабораториях, редко проводящих анализ потовых проб.

Измерение разности назальных потенциалов

Измерение разности назальных потенциалов отражает основной дефект муковисцидоза и является информативным дополнительным методом его диагностики у детей старше 6-7 лет и взрослых. Суть метода состоит в измерении разности потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, а второй - на предплечье. В норме пределы разности потенциалов варьируют от - 5 мВ до - 40 мВ; у пациентов с муковисцидозом эти пределы составляют от - 40 мВ до - 90 мВ.

Генетический анализ

Генетическое тестирование на все возможные мутации, связанные с муковисцидозом, является слишком дорогим, так как число известных мутаций уже превышает 1000. Однако если ни одна из 10 наиболее часто встречающихся в данном регионе мутаций не обнаруживается ни в одной из хромосом пациента, вероятность диагноза муковисцидоза значительно снижается.

Неонатальная диагностика

Неонатальная диагностика позволяет:

определить распространенность муковисцидоза в регионах, в которых диагностика муковисцидоза находится на недостаточно высоком уровне;

своевременно выявить детей, страдающих с муковисцидозом, и как можно раньше начать соответствующее лечение;

выявить семьи, нуждающиеся в генетической консультации.

Определение концентрации ИРТ в крови в настоящее время может использоваться как скрининговый метод для диагностики муковисцидоза у новорожденных. Концентрации ИРТ в крови новорожденных, страдающих с муковисцидозом, почти в 5-10 раз превосходят уровни ИРТ у здоровых детей. Однако необходимо отметить, что данный метод характеризуется низкой специфичностью. Если планируемая программа неонатальной диагностики включает определение уровня ИРТ, следует учитывать соотношение стоимости/эффективности подобных мероприятий.

 

Пренатальная диагностика муковисцидоза

 

Вероятность рождения ребенка с муковисцидозом в семье, где уже есть пациенты с этим заболеванием, составляет 25%. Современные возможности ДНК-диагностики позволяют выявить это заболевание уже во внутриутробном периоде и при необходимости прервать беременность.

Семьи, желающие иметь здорового ребенка, должны еще до планирования беременности провести ДНК-диагностику (ребенку с муковисцидозом, а также обоим родителям) и проконсультироваться у врача-генетика для получения заключения об информативности пренатальной диагностики муковисцидоза в данной семье. При возникновении каждой новой беременности семье необходимо сразу же (не позднее 8-й недели беременности) обратиться в центр дородовой диагностики, где на строго определенных сроках беременности врач-генетик проводит либо генетическую (8-12-я неделя беременности), либо биохимическую (18-20-я неделя беременности) диагностику муковисцидоза у плода. Отрицательные тесты позволяют гарантировать рождение здорового ребенка в 96-100% случаев.

 

Копрологическое исследование

 

У большинства пациентов с муковисцидозом обнаруживается недостаточность поджелудочной железы с очень низким уровнем или полным отсутствием панкреатических ферментов (липазы, амилазы и трипсина) в двенадцатиперстной кишке. При простом копрологическом исследовании выявляется выраженная стеаторея (в кале выявляются маслянистые капельки нейтрального жира). Это простое непрямое исследование функционального состояния поджелудочной железы в случае получения положительного результата значительно помогает в диагностике муковисцидоза.

Определение уровня эластазы-1 в кале (нормальное значение > 500 мкг/г) на сегодняшний день считается наиболее объективным методом выявления степени недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы, не зависящим от проводимой заместительной терапии панкреатическими ферментами. Специфичность этого метода составляет 100%, чувствительность в выявлении панкреатической недостаточности у пациентов с муковисцидозом - 93%, а в постановке диагноза муковисцидоз - 86,6%.

Снижение количества эластазы-1 является показанием к назначению заместительной терапии ферментами поджелудочной железы и может помочь в подборе их доз.

Исследование функции внешнего дыхания

Является одним из основных критериев тяжести поражения органов дыхания у пациентов с муковисцидозом и оценки эффективности проводимой терапии. Диагностическая ценность исследования функции внешнего дыхания возрастает при обследовании детей старше 5-8 лет.

У детей с муковисцидозом возможно нарастание бронхиальной лабильности (гиперреактивности бронхов).

По мере прогрессирования хронического бронхолегочного процесса отмечается снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду, жизненной емкости легких и форсированной жизненной емкости легких. Снижение указанных показателей на поздних стадиях заболевания связано с деструкцией паренхимы легких и нарастанием рестриктивных расстройств.

Исследование функции внешнего дыхания позволяет оценить уровень реакции бронхов на применение бронходилятаторов и выявить пациентов, у которых назначение данных лекарственных средств будет эффективным.

Генная терапия

Муковисцидоз стал одним из первых заболеваний, при котором начались разработки по генной терапии, продолжающиеся до настоящего времени. Комплиментарная ДНК уже клонирована.

Пациенты, страдающие с муковисцидозом, должны находится под диспансерным наблюдением регионарного центра муковисцидоза с обязательным обследованием 1 раз в 3 месяца, что позволяет следить за динамикой заболевания, своевременно выявлять осложнения и при необходимости корригировать терапию.

Перечень лабораторных и инструментальных исследований, которые должны быть проведены при амбулаторном осмотре пациента с муковисцидозом в поликлинике регионального центра муковисцидоза

Исследования, которые необходимо проводить при каждом приеме пациента (1 раз в 3 мес.)

Антропометрия (рост, масса тела, дефицит массы тела).

Общий анализ мочи.

Копрологическое исследование.

Клинический анализ крови (дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса).

Посев мокроты (при невозможности собрать мокроту - мазок с задней стенки глотки) на микрофлору и чувствительность к антибиотикам (дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса).

Исследование функции внешнего дыхания (дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса).

Определение SaO2 (дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса).

Обязательное ежегодное обследование

Биохимическое исследование крови (активность печеночных ферментов, электрофорез белков, электролиты, глюкоза).

Рентгенография органов грудной клетки в прямой и правой боковой проекциях.