Классификация муковисцидоза

 

Введение

Муковисцидоз (кистозный фиброз поджелудочной железы) – это развивающееся в детском возрасте тяжелое наследственное заболевание, поражающее дыхательную и пищеварительную системы.

Ребенок заболевает муковисцидозом только в том случае, если получает его от обоих родителей. Если ген муковисцидоза имеет один родитель, ребенок неизбежно станет его носителем. Замечено, что подавляющее большинство мужчин, больных муковисцидозом, бесплодны, да и больные женщины имеют сниженную способность к зачатию.

При муковисцидозе происходит мутация гена, ответственного за синтез белка, регулирующего транспорт электролитов через мембрану клеток, выстилающих выводные протоки экзокринных желез – желез внешней секреции В результате выделяемый этими железами секрет становится чрезмерно густым и вязким; нарушается химический состав образующихся в организме жидкостей: мокроты, пота, сока поджелудочной железы, желчи. Вязкий густой секрет закупоривает бронхи, выводные протоки поджелудочной железы, а при поражении печени – и желчевыводящие пути.

В 75–80% случаев наблюдают смешанную легочно-кишечную форму заболевания, реже встречаются чисто респираторная и кишечная формы. Наиболее тяжела смешанная форма. У ребенка чаще с первых дней жизни отмечаются повторные тяжелые бронхиты и пневмонии с затяжным течением, характерны мучительный кашель с трудно отделяемой мокротой, кишечные нарушения, расстройства питания. Нелеченая или тяжелая легочная инфекция могут привести к образованию легочных абсцессов (гнойников). У некоторых детей первые легочные проявления возникают на 2–3-м году жизни и у 12% детей – в школьном возрасте. Воспалительные изменения, проявляющиеся тяжелым бронхитом, повторными затяжными пневмониями, ведут к образованию бронхоэктазов и склеротических изменений в сочетании с эмфиземой легких. После каждой перенесенной инфекции в легких ребенка остается все меньше и меньше здоровой ткани. В некоторых случаях возможно скопление в легких такого большого количества вязкой мокроты, что она закупоривает трахею, в какой-то момент дыхание становится невозможным, и наступает смерть.

При длительном течении заболевания (обычно у больных старше 15 лет) наблюдают полипы носа, синуситы, хронический тонзиллит. Для таких больных характерны гнусавый голос, головные боли.

Часто у грудных детей после перевода на искусственное вскармливание поражение поджелудочной железы проявляется недостаточным расщеплением и всасыванием жиров, белков и в меньшей мере – углеводов, а это ведет к развитию гнилостных процессов в кишечнике. Характерны вздутие живота, обильный, жирный, замазкообразный стул с гнилостным запахом; у 10–20% детей отмечается выпадение прямой кишки, нередки боли в животе.

В большинстве случаев новорожденные с муковисцидозом очень плохо прибавляют в весе. У 10–15% больных новорожденных развивается мекониевая непроходимость: серый замазкообразный меконий заполняет просвет тонкой кишки, вызывая рвоту, резкое вздутие живота. Для удаления мекония может потребоваться хирургическая операция.

Пот больного муковисцидозом содержит избыточное количество хлоридов, что лежит в основе теста на муковисцидоз. Нередко родители больного могут ощутить соленый вкус, целуя его, даже если ребенка только что искупали.

Определенное значение для постановки диагноза помимо характерных признаков заболевания и анализа пота имеет исследование фекалий: в них повышено содержание нейтрального жира, мышечных волокон, клетчатки и крахмальных зерен.

Прогноз заболевания остается серьезным: в раннем возрасте погибает до 50–60% детей.

Радикального способа излечения муковисцидоза нет, лечение направлено на облегчение симптомов и предупреждение осложнений. Для освобождения легких от слизи и гноя важны физиотерапевтические процедуры – используется, например, так называемый постуральный дренаж: сначала путем вибромассажа сдвигают с места слизисто-гнойные пробки в дыхательных путях, затем ребенка укладывают так, чтобы пробки сместились в трахею, откуда их легче откашлять. Проводится муколитическая терапия перорально и в виде аэрозольных ингаляций. При неэффективности этих видов лечения делают лечебную бронхоскопию с промыванием бронхов ацетилцистеином и изотоническим раствором хлорида натрия. В случаях развития пневмонии применяют антибиотики. Коррекцию нарушенной функции поджелудочной железы осуществляют с помощью панкреатина, полизима и др. Широко используют витамины.

Пищу больным следует подсаливать, особенно в жаркое время года, так как большое количество соли теряется у них с потом: детям грудного возраста дополнительно дают 1 г соли в сутки, детям старшего возраста – 2–3 г. Необходимо давать ребенку побольше пить. Пища должна быть калорийной, содержать меньше жиров и больше белков. 
Заболевание муковисцидоз обусловлено мутациями в гене CFTR (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости). Белок CFTR, функционируя как ЦАМФ-зависимый хлорный канал, регулирует работу других хлорных и натриевых каналов, участвует в проведении воды и АТФ и выполняет ряд других важных функций. В результате генетического дефекта секрет большинства желез внешней секреции сгущается, затрудняется его эвакуация, в органах возникают вторичные изменения. 
В настоящий момент описано около 2000 мутаций и более 200 полиморфизмов в гене CFTR, частоты которых широко варьируют в разных этнических группах. Установлена четкая зависимость между недостаточностью внешнесекреторной функции поджелудочной железы и мутациями в гене CFTR. Однако связь между другими проявлениями муковисцидоза и CFTR генотипом неоднозначна. В частности, течение бронхолегочного процесса, определяющее качество и продолжительность жизни больных муковисцидозом в 90% случаев, напрямую не зависит от CFTR генотипа. 
Заболевание муковисцидоз характеризуется тем, что в той или иной степени в патологический процесс вовлекается весь организм, но в большей степени - органы дыхания, поджелудочная железа, печень, желчные пути, желудочно-кишечный тракт, потовые железы и половые органы у мужчин. Благодаря ранней диагностике и новейшим терапевтическим режимам, муковисцидоз давно перестал быть чисто педиатрической проблемой. 
Средняя продолжительность жизни больных больных муковисцидозом в развитых странах с 1969 года по 2009 год выросла с 14 до 38-40 лет. В РФ с 1997 по 2001 год она выросла с 16 до 24 лет. Ожидаемая медиана продолжительности жизни пациентов с муковисцидозом в Москве в 2007 году равнялась 27,3 годам, в Санкт-Петербурге - 23,6 годам с тенденцией к увеличению числа взрослых больных муковисцидозом. По последним данным 2010 года - медиана выживаемости пациентов из Москвы и Московской области составила 35,7 лет (32,6% пациентов старше 18 лет). Вполне реалистичными выглядят расчетные значения средней ожидаемой продолжительности жизни больных муковисцидозом в Великобритании, превышающие уже 50 лет, для рожденных после 2000 года. 
Муковисцидоз встречается в разных популяциях мира в весьма широких пределах (например, в Европе от 1: 600 в Бретани (Франция), 1: 1800 новорожденных в Ирландии до 26000 в Финляндии). Оценки частоты муковисцидоза в разных популяциях Российской Федерации также весьма различны (от 1: 2800 до 1: 12000 новорожденных), но в среднем по стране составляют 1: 10000 новорожденных. 
В последние годы в мире были достигнуты значительные успехи в разработке и внедрении эффективных биотехнологических (в т. ч. генноинженерных) и фармакологических средств, направленных на коррекцию этиопатогенетических дефектов при муковисцидозе. Муковисцидоз можно отнести к разряду первых заболеваний, при которых стал реализовываться метод генотерапии. Однако, в связи с дозозависимой воспалительной и иммунологической реакцией больного муковисцидозом на вводимые векторы (адено-, аденоассоциированные, ретровирусы и др.) генотерапия требует дальнейшего совершенствования. В связи с вышеуказанными трудностями генотерапии муковисцидоза акцент в его современном лечении смещен в сторону разработки новых лекарственных препаратов, коррегирующих дефектный белок, кодируемый геном CFTR, противовоспалительных, антимикробных, муколитических, ферментных, гепатотропных и др. 
Муковисцидоз в настоящее время стал национальной приоритетной программой в Российской Федерации, проведены первые операции по пересадке легких больным муковисцидозом. С 2007 года во всех субъектах РФ в рамках Национальной программы "Здоровье" внедрен массовый скрининг новорожденных на муковисцидоз. Большую роль в улучшении помощи больным муковисцидозом внесли как организация в нашей стране специализированных Российского и региональных центров по диагностике (в том числе пренатальной), лечению и реабилитации больных муковисцидозом, так и действующие Распоряжения Правительства и Приказы Минздравсоцразвития по ряду льгот для инвалидов детства, больных муковисцидозом.

Тем не менее, существующие меры по оказанию медицинской помощи больным муковисцидозом в нашей стране остаются на недостаточном уровне в большинстве регионов, а квалифицированная помощь больным старше 18 лет оказывается фактически в двух-трех центрах. Назрела необходимость создать многоуровневую структуру, состоящую из Федеральных, окружных, межрегиональных (региональных) центров диагностики и лечения муковисцидоза. Они должны базироваться в многопрофильных, хорошо оснащенных больницах с закрепленными боксами и иметь специализированный штат, а также все жизненно важные лекарственные средства и оборудование. Лекарственное обеспечение больных муковисцидозом продолжает осуществляться в недостаточном объеме и не систематически. Существующие стандарты Минздравсоцразвития по лечению больных муковисцидозом в России не отражают изменений в терапевтических подходах, произошедших в последнее время в развитых странах. Необходима государственная поддержка ведения национального регистра больных муковисцидозом для эффективного планирования и контроля лекарственного обеспечения и медицинского оборудования.

Классификация муковисцидоза

I.Формы муковисцидоза

Смешанная (легочно-кишечная) с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы (75-80%).

Легочная (15-20%).

Кишечная (5%)..Фаза и активность процесса

Фаза ремиссии: активность:

малая;

средняя.

Фаза обострения.

 

Этиология и патогенез заболевания

Муковисцидоз обусловлен мутацией гена CFTR (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), который расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. На сегодняшний день выявлено более 1000 мутаций, ответственных за развитие симптомов муковисцидоза. Прогресс в изучении генетики муковисцидоза важен не только в перспективе генной терапии, но и возможности первичной его профилактики (предупреждение рождения ребенка, больного муковисцидозом).

В результате мутации гена секрет, вырабатываемый экзокринными железами, становится вязким, что обусловливает большинство процессов, лежащих в основе патогенеза заболевания.

 

Частота муковисцидоза

Известные специалисты в области медицинской генетики Steinberg и Brown провели точный подсчет справок о смерти от муковисцидоза за трехлетний период с 1950 по 1953 г. по штату Огайо. Сомнительные случаи проверялись путем ознакомления с историями болезни. Сделаны расчеты частоты муковисцидоза по отношению ко всем белым детям, родившимся в 1950—1953 гг. В результате авторы пришли к выводу о том, что один ребенок с муковисцидозом приходится на каждые 3700 новорожденных.

По мнению ряда специалистов, эти цифры в большей степени соответствуют истинному положению вещей, чем результаты ранее названных работ. Однако приводят и иные сведения.

По данным 39 шведских педиатрических клиник, с 1950 по 1957 г. родилось 870032 ребенка. Диагноз кистофиброза поджелудочной железы поставлен у 92 из них, заподозрен еще у 21. Отсюда, частота этого заболевания для Швеции составляет 1,3 на 10000 новорожденных, что примерно в 2 раза меньше, чем данные Steinberg и Brown для США, а если сравнивать с цифрами Andersen и Hodges, то разница будет еще значительнее.

Напротив, в Швейцарии, где вследствие относительной частоты родственных браков число рецессивных заболеваний увеличивается, встречается 7 случаев муковисцидоза на каждые 10 000 родов.

В Англии, частота муковисцидоза равна от 1 до 10 на 10000 новорожденных. Несмотря на некоторые различия в полученных цифрах, можно считать установленным, что муковисцидоз является одним из наиболее распространенных наследственных рецессивных заболеваний.

В нашей стране частота муковисцидоза 1:4000 - 1:8000.

Необычайно высокая для аутосомных рецессивных заболеваний частота муковисцидоза накладывает особый отпечаток на всю проблему генетики муковисцидоза, что явится предметом рассмотрения в следующей главе.

 

 

 

Проблемы генетики муковисцидоза

Уже первые исследователи, описавшие муковисцидоз у детей, отметили семейный характер заболевания. Fanconi (1936) наблюдал два случая в одной семье. Andersen (1938) сообщала о повторных заболеваниях в трех семьях. Glanzmann (1946) описал больного ребенка, два брата которого умерли от легочных заболеваний.

Однако на первых порах не был ясен наследственный характер заболевания. Трудно было исключить влияние экзогенных причин (алиментарных, инфекционных), общих для нескольких членов одной семьи, и лишь в работе Andersen и Hodges (1946) была высказана мысль о том, что возникновение кистофиброза у детей обусловлено не внешними обстоятельствами, а генетическими свойствами родителей, причем передача признака осуществляется посредством аутосомного рецессивного гена

Однако ряд авторов оспаривают правильность мнения о простом мономерном рецессивном механизме наследования муковисцидоза, так как полученные ими цифры удельного веса больных детей в пораженных семьях оказались выше ожидаемых при рецессивной передаче признака.

Поэтому Baumann (1958), а вслед за ним Roberts (1960) высказали гипотезу о неполной доминантности и непостоянной nенетрантности гена муковисцидоза.

Имеется и ряд клинико-лабораторных данных, подтверждающих точку зрения о том, что ген муковисцидоза не является полностью рецессивным.

Отсутствует единодушие в ответе на вопрос, обусловлен ли муковисцидоз одним геном, системой аллелей в одном локусе или системой генов в разных локусах.

Исследования проведены в 1965—1968 гг. в Донецке и Донецкой области. В 26 семьях наблюдалось в общей сложности 32 ребенка, больных муковисцидозом, так как в 6 семьях было по 2 больных ребенка. Дети обследовались в трех ведущих педиатрических клиниках города. Диагноз муковисцидоза в 17 случаях был установлен на основании типичных клинических и лабораторных данных, в 15 случаях подтвержден аутопсией. Изучение семей велось путем личного опроса и клинического исследования обоих родителей. Среди 32 больных детей было 18 девочек и 14 мальчиков. Таким образом, наследование гена муковисцидоза не сцеплено с полом. Средний возраст матерей равнялся 28,7 года, что не отличается от того, что наблюдается в Донецке среди матерей здоровых детей и соответствует данным других авторов.

Очередность родов также не имела существенного значения: 14 детей родилось от первой беременности, 18 - от последующих. Родственных браков в 26 анализируемых семьях не отмечалось ни разу.

Большинство родителей были здоровыми людьми, что доказывалось данными анамнеза, осмотра и изучением ряда функциональных проб легких. Среди 52 родителей отмечены следующие заболевания: хронический бронхит - у 4 человек, хронический синусит - у 2, язвенная болезнь и диабет не зарегистрированы ни разу. Среди более отдаленных родственников (деды, бабки, дяди, тети) хронический бронхит отмечен у 3, язвенная болезнь - у 7, сахарный диабет - у 2.

Для доказательства наследственного характера заболевания важны наблюдения над близнецами. В мировой литературе известно около 20 таких описаний при муковисцидозе. При этом у всех однояйцевых близнецов отмечалась конкордантность признаков заболевания, а у части двуяйцевых дискордантность.

 

Клиника муковисцидоза у детей

Клиника детского муковисцидоза включает ряд характерных симптомов поражения желудочно-кишечного тракта и легких.

Различают следующие основные формы заболевания:

1) меконеальный илеус  новорожденных; 2) форма с преобладанием  нарушений со стороны органов  дыхания; 3) форма с преобладанием  поражения желудочно-кишечного тракта; 4) абортивные формы.

Дети, больные муковисцидозом, обычно рождаются в срок, вес их при рождении нормальный. Среди общих симптомов нужно назвать соленый вкус кожи больных детей, на который обращают внимание некоторые наблюдательные родители. Этот признак связан с изменением концентрации хлоридов пота. Asay (1965) обратил внимание на отложение солей в области лба. Другим следствием того же обстоятельства является склонность детей, больных муковисцидозом, к коллапсам при перегреве (di SanfAgnese е. а., 1960). Коллапсы возникают чаще всего в жаркое время года, но и в холодные месяцы опасность их достаточно велика, если к потере хлоридов с потом присоединяется потеря их от каких-либо других причин. Di SanfAgnese описал ряд случаев, при которых коллапсы возникали зимой вследствие излишнего укутывания детей. Выяснено, что в этих случаях в сыворотке крови сохраняется нормальный уровень калия, но резко падает концентрация хлорида натрия, выделяющегося в избытке потовыми железами.