Этиология и лечение атеросклероза

3.Пробукол (4,4-бета-изопропилидендитио)-бис-(2,6-ди  бета-бутилфенол).

Умеренно снижает  содержание холестерина в крови  и оказывает очень незначительное воздействие на уровень триглицеридов. При дозировке по 0,5 г

2 раза в день  этот препарат уменьшает концентрацию  холестерина в плазме крови  у пациентов Па и 116 типов  гиперлипопротеидемии на 20%, IV типа - на

12%, а при СГХС - примерно на 10%. Падение уровня  холестерина - следствие снижения  содержания в крови как ЛПНП, так и ЛПВП. Несмотря на нежелательное  уменьшение концентрации холестерина  ЛПВП пробукол вызывает регрессию  ксантом. Причем этот эффект лучше проявляется у пациентов с наиболее заметным снижением уровня холестерина ЛПВП.

4.Фибраты (Производные  фибровой кислоты)

В эту группу входят клофибрат, безафибрат, гемфиброзил, ципрофибрат  и фенофибрат. Общее в механизме  гиполипидемического действия этих препаратов

- повышение активности  липопротеинлипазы, секреции желчи  и снижение печенью продукции  триглицеридов. Степень влияния  каждого из этих препаратов  на уровень липидов в крови  зависит от типа гиперлипидемии  и особенностей препарата. Чаще при лечении фибратами снижение уровня триглицеридов сопровождается повышением уровня антиатерогенного холестерина ЛПВП.

КЛОФИБРАТ. Препарат первого поколения этой группы, однако, из-за побочных эффектов его применение ограничено.

ФЕНОФИБРАТ (ЛИПАНТИЛ). Положительная особенность его по сравнению с другими фибратами - снижение уровня мочевой кислоты на 10-28%, что позволяет отдавать предпочтение фенофибрату при лечении больных с сочетанием гиперлипидемии и гиперурикемии. Кроме того, этот препарат наряду с ципрофибратом наиболее эффективно снижает уровень триглицеридов в липопротеидах очень низкой плотности. Используется при всех типах гиперлипидемии за исключением I типа. Суточная доза - в среднем 200-400 мг.

Имеется пролонгированная форма препарата, принимаемая один раз в день. При гиперлипидемии Па типа удается снизить уровень общего холестерина на 20-

25%, холестерина ЛПНП - на 15-30%, триглицеридов при гиперлипидемии 116 и

IV типов - на 40-60% и  повысить в крови уровень антиатерогенного  холестерина ЛПВП до 22%. Положительное влияние оказывает фенофибрат на аполипопротеины.

Побочные эффекты. Наблюдаются не часто (от 2% до 15% случаев). Это желудочно-кишечные расстройства (запоры или диарея), редко - кожные проявления (зуд, покраснение, сыпь), которые быстро проходят после отмены препарата. В единичных случаях отмечались миалгия, сопровождавшаяся повышением уровня креатинфосфокиназы, импотенция, общая слабость, головная боль, головокружение, бессонница. Иногда повышается уровень трансаминаз в крови, в то время как содержание гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы часто снижается. В ряде случаев возрастает литогенность желчи по сравнению с тем, что наблюдалось до лечения фенофибратом. До настоящего времени нет данных, свидетельствующих об увеличении частоты образования желчных камней на фоне терапии этим препаратом.

БЕЗАФИБРАТ (1.ЕЗАМИДИН, БЕЗАЛИП). Имеет те же показания, что  и фенофибрат.

Рекомендуемая суточная доза - 200 мг 3 раза в день, а при  приеме пролонгированной формы - 400 мг один раз в день. У пациентов с любым типом гиперлипопротеидемии препарат повышает уровень холестерина ЛПВП, что отмечается как у больных с первичной гиперлипидемией, так и с вторичной, обусловленной сахарным диабетом или заболеванием почек. При длительном применении безафибрата (от 2 до 4 лет) хорошие результаты стабильны, не наблюдается и развития толерантности. По гиполипидемической эффективности препарат не уступает клофибрату, фенофибрату, а степень повышения уровня холестерина ЛПВП выше. При сравнении безафибрата с ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы, ловастатином и симвастатином установлено, что он значительнее повышает уровень холестерина ЛПВП, снижает уровень триглицеридов и холестерина ЛПОНП, в то время как симвастатин и ловастатин эффективнее снижают общий холестерин и холестерин ЛПНП.

Побочные эффекты. Частота и выраженность нежелательных  реакций при терапии безафибратом не больше, чем при лечении другими  фибратами. В основном это желудочно-кишечные расстройства, реже - реакции кожные и со стороны ЦНС.

Случаев гепатотоксичности  за период клинического использования  препарата не зарегистрировано, нет  и доказательств более частого  образования желчных камней у  пациентов, длительно лечащихся  безафибратом. Хорошо всасывается в  желудочнокишечном тракте, максимум концентрации наблюдается через 1-2 часа.

Т1/2 - 1,3 часа, содержание препарата в крови прямо пропорционально  дозе, однако при длительном применении нет эффекта накопления. Метаболизируется путем окисления с образованием гидрокси- и карбоксиметиловых соединений.

Метаболиты выделяются в основном с мочой и лишь 6% - с фекалиями

ГЕМФИБРОЗИЛ. При  всех типах гиперлипидемий (за исключением I типа) препарат в дозе 800-1600 мг/сут  особенно эффективно снижает в крови  уровень триглицеридов - на 40-60%, общий  холестерин и холестерин ЛПНП - соответственно на 20% и до 23%. Содержание холестерина ЛПВП в крови под влиянием гемфиброзил возрастает на 15-20%. Представляют немалый интерес результаты исследования, проведенного в Хельсинки (Финляндия), когда на протяжении 5 лет пациентов с Па, 116 или IV типами гиперлипидемий лечили гемфиброзилом (суточная доза - 1200 мг). Полученные данные свидетельствуют о достоверном (на 34%) снижении числа сердечно-сосудистых катастроф по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Гемфиброзил не обладает выраженной способностью стимулировать образование желчных камней, хотя и вызывает увеличение литогенности желчи.

Побочные эффекты. Только желудочно-кишечные расстройства и сыпь наблюдались чаще по сравнению  с приемом плацебо. Случаев гепатотоксичности препарата при клиническом применении не выявлено.

ЦИПРОФИБРАТ. Назначают  по 100-200 мг один раз в день. Его  гиполипидемическая эффективность  сопоставима с эффективностью других фибратов. В некоторых исследованиях  сообщается о регрессе кожных ксантом.

Убедительных данных о безопасности длительного применения препарата пока нет.

Свойство фибратов повышать активность липопротеинлипазы, снижать концентрацию триглицеридов  в крови, увеличивать уровень  холестерина ЛПВП и усиливать  действие гипогликемических препаратов делает их препаратами выбора при лечении больных сахарным диабетом, когда, несмотря на коррекцию гипергликемии наблюдается гиперлипидемия.

5.Ингибиторы 3-гидрокси-глютарил-коэнзим-А-редуктазы  (ГМК-Ко-А-редуктазы), или вастатины  (статины).

| |В 1976 г. был  открыт новый класс антибиотиков  — монокалины, которые |

| |специфически подавляют  активность фермента |

| |З-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим  А (ГМГ-КоА)-редуктазы, катализирующею|

| |раннюю реакцию  биосинтеза холестерина. | 
 

ЛОВАСТАТИН (МЕВАКОР). Представляет химическую модификацию продукта, образующегося в процессе ферментации грибкового микроорганизма Aspergillus terreus. С 1987 г. препарат используется в более чем 50 странах мира.

Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, особенно если его принимают вместе с пищей. В плазме крови на 95% связан с белками, в печени подвергается метаболизму с образованием активных метаболитов. Выделяется

90% с фекалиями  и 10% с мочой. Т1/2 - 3 часа.

Основная часть  холестерина, транспортируемая липопротеидами плазмы, поступает не из внешних источников, а синтезируется в организме, в основном в печени. Блокируя синтез холестерина, мевакор снижает его содержание в клетках печени, вследствие чего увеличивается захват липопротеидов гепатоцитами из плазмы крови. Лечение мевакором ведет к снижению уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП на 20-45% в зависимости от чувствительности организма больных и суточной дозы препарата. Происходит также значительное (на 15-25%) снижение в плазме содержания аполипопротеинов В и Е. Отмечается падение уровня холестерина ЛПОНП, триглицеридов плазмы (на 10-20%) и повышение холестерина ЛПВП (на 6-15%).

Такой важный показатель атерогенности плазмы крови, как  отношение холестерина ЛПНП к  холестерину ЛПВП, снижается почти на 50%. Выраженный терапевтический эффект, заключающийся в снижении холестерина ЛПНП (< 20 %), отмечается у 90% больных с гиперлипопротеидемией Па типа. Мевакор помогает тем, кто безуспешно лечился холестирамином, колестиполом, никотиновой кислотой, пробуколом. Терапевтический эффект довольно стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается. Общий холестерин плазмы крови возвращается к исходному уровню через месяц после отмены максимальной дозы мевакора (80 мг).

Применение. Мевакор  высокоэффективен при лечении больных с наследственной гетерозиготной формой гиперхолестеринемии и больных с ненаследственной

(полигенной) формой  первичной гиперхолестеринемии.  При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии  статины не показаны, так как  у таких больных отсутствуют ЛПНП-рецепторы в клетках печени, осуществляющие клиренс ЛПНП в ответ на снижение эндогенного пула холестерина. Хорошие результаты получены при коррекции вторичной гиперлипидемии у больных сахарным диабетом и нефротическим синдромом. Мевакор назначают от 20 до 80 мг в день однократно с вечерним приемом пищи или в 2 приема (утром и вечером), тоже в пищей. В последнем случае эффективность лечения несколько повышается. Если не достигнут желаемый уровень общего холестерина в плазме крови, начальную дозу 20 мг увеличивают на 20 мг через каждые 4 недели. Дозу уменьшают при снижении общего холестерина ниже 140 мг%. Поддерживающее лечение мевакором проводится в течение всей жизни.

Противопоказания. Мевакор  не назначают при активном гепатите и циррозе печени, гипертрансаминаземии, индивидуальной непереносимости препарата, при беременности и кормлении младенца грудью.

Взаимодействие с  другими препаратами. Имеются данные об увеличении протромбинового времени  и риска кровотечений у больных, принимающих антикоагулянты непрямого действия на фоне лечения мевакором. В таких случаях рекомендуется более частый контроль показателей свертываемости крови.

Побочные эффекты. Их общая частота не превышает 1-2%. Чаще отмечаются метеоризм, диарея, запоры, тошнота, боль в животе, сухость во рту, расстройства вкуса; более редко (у 0,1-1,0% больных) - кожная сыпь, зуд, головокружение, бессонница. В начальном периоде лечения возможно повышение уровня активности аланиновой и аспарагиновой трансаминаз в сыворотке крови.

Если он возрастает не более чем в 3 раза выше верхней  границы нормы и не сопровождается появлением каких-либо клинических  симптомов, отмены мевакора не требуется. Редко наблюдается повышение  уровня щелочной фосфатазы, билирубина и креатинфосфокиназы. Последнее может сопровождаться симптомами миопатии (диффузные миалгии, размягчение мышц), что требует отмены препарата. В большинстве случаев миопатии наблюдались у больных, получавших циклоспорин после трансплантации органов или такие гиполипидемические препараты, как гемфиброзил или никотиновая кислота. Частота миопатии на фоне монотерапии мевакором не превышает 0,1%. Лечение этим препаратом рекомендуется временно прекращать, если у больного развилось тяжелое состояние, включая острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, травмы, серьезные метаболические нарушения. Для обеспечения безопасности терапии необходим биохимический контроль крови до назначения мевакора, а также ежемесячно в период подбора дозы (первые 2-3 месяца лечения). В последующем биохимические анализы можно делать раз в квартал. Более тщательный контроль необходим в отношении больных, злоупотребляющих алкоголем. Все побочные эффекты исчезают при уменьшении дозы или отмене препарата. Описанные нежелательные эффекты свойственны и другим статинам.

ПРАВАСТАТИН (ЛИПОСТАТ). По механизму действия близок к ловастатину.

Применяют препарат вначале по 5-10 мг в день, а затем  при недостаточном гипохолестеринемическом  эффекте дозу увеличивают до 20-40 мг/сут.

Всасывается правастатин  на 34%, биодоступность из-за эффекта первого прохождения через печень низкая - 18%. В крови на 50% связан с белками.

Препарат является активной формой; его метаболиты, образующиеся в печени, либо неактивны, либо обладают слабой фармакологической активностью. Т1/2 -

1,3-2,7 часа, максимальная концентрация в крови достигается через час, элиминируется из организма путем билиарной секреции соединениями, которые не всасываются в кишечнике (до 70%), и с мочой (до 20%)

Результаты исследований, проведенных в нескольких странах  мира с участием большого числа больных, показали, что правастатин способен снижать общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, по мнению ряда специалистов, регулярный прием препарата вызывает регрессию атеросклеротических изменений в каротидных и коронарных артериях, а также предупреждает их развитие (исследования под названием WOS, PLAC I и П,

KAPS).

Побочные эффекты: такие же, как и у препаратов этой группы.

СИМВАСТАТИН (ЗОКОР). Препарат, получаемый синтетическим  путем из продукта ферментации Aspergillus terreus. Является неактивным лактоном. После приема внутрь подвергается гидролизу с образованием бета-гидрокси-кислотного производного. Последнее представляет основной метаболит, оказывающий ингибирующее воздействие на З-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)- редуктазу

- фермент, катализирующий  начальную стадию биосинтеза  холестерина, реакцию образования  мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку  конверсия ГМГ-КоА в мевалонат

- ранний этап биосинтеза  холестерина, считается, что применение симвастатина не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Симвастатин быстро экстрагируется из крови при первом прохождении через печень и затем выводится с желчью. Концентрация активной формы препарата в системной циркуляции составляет менее 5% от принятой внутрь дозы. 95% этого количества находится в связанном с белками состоянии. В многочисленных плацебоконтролируемых исследованиях показано, что терапия симвастатином приводит к снижению в крови уровня общего холестерина на 20-30%, холестерина ЛПНП - на 20-А5°/о, аполипопротеина В - на 25-30%. Отмечено также более умеренное снижение уровня холестерина ЛПОНП и повышение уровня холестерина ЛПВП. Терапия симвастатином, как свидетельствуют результаты ряда исследований, может замедлить развитие коронарного атеросклероза. Правда, число больных, у которых отмечался регресс атеросклеротических изменений, было небольшим. При лечении зокором прогрессирование коронарных поражений наблюдалось реже (23% против 32%), а регресс - чаще (19% против 12%), чем при приеме плацебо. Кроме того, у больных контрольной группы чаще возникали новые поражения сосудов и полная окклюзия коронарных артерий. Пациентам, получавшим симвастатин, реже требовалась ангиопластика коронарных артерий или аортокоронарное шунтирование (исследование MAAS). Цель другого исследования, названного 4 S