Биофармация и ее влияние на развитие теории и практики производства лекарств

Необходимо помнить, что  полиморфные превращения лекарственных веществ возможны как при их получении (выделении), очистке и сушке, так и при приготовлении лекарственных форм, а также в процессе хранения последних. В последнем случае полиморфные превращения зависят от условий и сроков хранения, а также от вида применяемых при изготовлении лекарственных форм вспомогательных веществ. Правильному использованию явления полиморфизма, несомненно, огромную пользу принесет знание о возможности полиморфных превращений того или иного лекарственного вещества.

Однако следует признать, что ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного  и сложного влияния на действие препарата как вспомогательные вещества.

Под вспомогательными веществами понимается огромная группа веществ природного и синтетического происхождения, применение которых в фармации основывается на их формообразующей способности и фармакологической (химической) индифферентности. К ним принадлежат крахмал, глюкоза, вода, этанол, вазелин, масло какао, тальк, бентониты, двуокись углерода, аэросил, парафин, пшеничная мука, камеди, полиэтилен оксиды, различные производные целлюлозы и т. д.

В добиофармацевтический  период лекарствоведения вспомогательные  вещества рассматривались только как индифферентные наполнители, формообразователи, причем выбор тех или иных вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко просто экономическими соображениями. Для их применения нужно было только доказать, что они фармакологически индифферентны, сообщают лекарственной форме соответствующие технологические свойства и дешевы.

Характерным для добиофармацевтического периода было стремление получить или найти вспомогательное вещество, которое бы одно позволяло получать лекарственную форму для всего ассортимента используемых в виде данной лекарственной формы лекарственных веществ. Предпринимались поиски «универсальной основы» для мазей или суппозиториев, «универсального растворителя» для инъекций, «универсального экстрагента» для извлечений из растительного и животного сырья, «универсального разбавителя» для приготовления тритураций, таблеток и т. д.

Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как индифферентных формообразователей. Вспомогательные вещества, будучи своеобразной матрицей действующих веществ, сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества и условий получения и хранения лекарственной формы способны вступать в более или менее сложные взаимодействия как с препаратами, так и с факторами внешней среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т. д.).

Строго говоря, любые вспомогательные  вещества не являются индифферентными в том смысле, какой обычно вкладывается в это выражение, и практически во всех случаях их применения так или иначе воздействуют на систему лекарственное веществом. В зависимости от фармакотерапевтического случая и композиции лекарства так называемые вспомогательные вещества могут выполнять роль действующих лекарственных веществ, и наоборот, вещества, обычно считающиеся лекарственными веществами — функцию вспомогательных.

Так, маннит, типичное вспомогательное вещество, в виде сиропа выполняет функцию действующего вещества, обеспечивая слабительный эффект. В то же время такие лекарственные вещества, как витамин Е, уретан, антипирин, амидопирин и хинин в соответствующих лекарственных формах выполняют роль типичных вспомогательных веществ в качестве антиокислителей (витамин Е) или применяются для увеличения растворимости и длительности действия ряда препаратов (уретан, амидопирин, антипирин, хинин). Все это указывает на достаточную условность градации вспомогательных и действующих веществ.

Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ выяснения и учета их возможного влияния не только и не столько на физико-химические свойства лекарственных форм, но главным образом на терапевтическую эффективность лекарственных веществ.

С биофармацевтической  точки зрения изучение фармакологического действия любого лекарственного вещества бессмысленно, если оно не проводится в присутствии тех вспомогательных веществ, которые в последующем будут составлять композицию конкретной лекарственной формы данного препарата. Иначе говоря, каждый случай применения вспомогательных веществ требует специального исследования: вспомогательное вещество, с современной точки зрения, применяется не вообще, но конкретно с индивидуальным препаратом. Задачей такого исследования является выбор вспомогательных веществ, обеспечивающих достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия.

Необоснованное  применение вспомогательных веществ  может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества, что является следствием взаимодействий лекарственных и вспомогательных веществ в процессе изготовления лекарств, в приготовленной лекарственной форме или, чаще, после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ.

Так, например, при назначении фенобарбитала в  лекарственной форме, включающей полиэтиленоксид с молекулярным весом 4000 (суппозитории, таблетки), образуется прочный труднорастворимый комплекс (фенобарбитал-полиэтиленоксид 4000), в результате чего препарат очень плохо всасывается и практически не оказывает лечебного действия (снотворное, седативное, противосудорожное). В то же время присутствие полиэтиленоксида 4000 «не мешает» проявлению терапевтического эффекта натрия барбитала и других барбитуратов. Это лишний раз подчеркивает необходимость индивидуального подхода в выборе вспомогательных веществ.

Вспомогательное вещество — кальция дифосфат, назначенный  совместно с тетрациклином (в  таблетке), образует с препаратом в кишечнике практически не всасывающийся комплекс. При совместном назначении ацетилсалициловой кислоты, стрихнина нитрата или апоморфина гидрохлорида с порошком, бентонитами, активированным углем также наблюдается резкое угнетение процессов всасывания препаратов и соответствующее снижение их терапевтической эффективности. В присутствии вспомогательного вещества поливинилпирролидона резко уменьшается антимикробная активность такого антибиотика, как левомицетин. В то же время применением поливинилпирролидона в лекарственной форме удается повысить скорость всасывания и эффективность таких препаратов, как салициламид, преднизолон и гризеофульвин.

Весьма распространенное вспомогательное вещество — лактоза — так же, как и все другие, далеко не индифферентно. Так, в присутствии лактозы растет скорость всасывания тестостерона, уменьшается скорость всасывания пентобарбитала и снижается активность изониазида. Большая группа лекарственных веществ в композиции с лактозой теряет свою стабильность. Необоснованное использование вспомогательных веществ является весьма частой причиной инактивации препаратов в процессе хранения лекарственных форм.

Так, стабильность препаратов стероидов легко нарушается в присутствии окиси магния и трисиликата магния (в таблетках), стабильность витамина B1—в присутствии обычных антиоксидантов —  натрия сульфита, натрия метабисульфита и других сульфатов; стабильность витамина D легко нарушается при сочетании его с тальком, кальция сульфатом, кальция фосфатом, лимонной кислотой (драже), а ацетилсалициловая кислота даже в присутствии следов стеариновой кислоты (вспомогательное вещество из группы скользящих), кальция карбоната, кальция силиката, воды разлагается с образованием салициловой кислоты.

Таким образом, применение вспомогательных веществ представляет довольно сложную и весьма актуальную проблему современной фармацевтической технологии, усложняющейся с ростом ассортимента вспомогательных и лекарственных веществ. Вместе с тем, несомненно, научно обоснованное применение вспомогательных веществ позволяет значительно повысить действенность лекарственного вмешательства.

Столь же серьезное внимание биофармация уделяет и теоретическому обоснованию лекарственной формы, выяснению ее роли и места в фармакотерапии. Биофармация обогатила существовавшее представление о лекарственной форме, связанное с удобством назначения, транспортировки и хранения лекарственных веществ. По существу только со становлением биофармации лекарственная форма получила свое подлинно научное выражение как структурная единица не товароведения, но фармакотерапии. В результате биофармацевтических исследований была доказана существенная зависимость терапевтической эффективности, а также развития нежелательных реакций организма от вида лекарственной формы.

Биофармацевтическое исследование процессов всасывания и выведения препаратов из организма показало, что именно эти процессы в наибольшей степени зависят от вида используемой лекарственной формы. В качестве примера приведем результаты исследования влияния вида лекарственной формы на всасывание и выведение изадрина гидрохлорида и амидопирина.

Препараты в  виде суппозиториев и порошков, содержащих одинаковые дозы, назначали в клинике группе больных с последующим определением лекарственного вещества в моче, взятой с помощью катетера.

Исследование  показало, что изадрина гидрохлорид  и амидопирин достоверно обнаруживаются в моче на 5-й минуте после назначения суппозиториев и после 15—20 мин в случае использования порошков. Более медленное, чем из суппозиториев, всасывание изадрина гидрохлорида наблюдалось и при назначении препарата в виде сублингвальных таблеток. Было установлено более высокое содержание препаратов в биожидкости организма после назначения их в виде суппозиториев в течение всего периода исследования.

На основании биофармацевтических исследований в настоящее время установлено, что лекарственная форма оказывает вполне ощутимое, поддающееся учету влияние на процессы всасывания и выведения препаратов. Так, например, в зависимости от вида лекарственной формы упомянутого выше спиронолактона содержание препарата в крови может колебаться при назначении одинаковых доз от 0,06 до 3,75 мкг/мл. Все это в конечном итоге влияет на общую терапевтическую эффективность препаратов. Акцентируя внимание на роли лекарственной формы в фармакотерапии, биофармация одновременно открывает благотворные возможности непрерывного совершенствования методов получения и исследования самих лекарственных форм.

Последняя группа фармацевтических факторов охватывает стадии и процессы получения (выделения) лекарственных веществ, их очистки, измельчения, сушки, смешения, просеивания, растворения и т. д., а также разнообразные случаи применения специальных технологических операций при изготовлении частных лекарственных форм, например грануляция и прессование (приготовление таблеток), выливание и охлаждение (приготовление суппозиториев), фильтрация и стерилизация (приготовление инъекций) й т. д. Только биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процессов, способов получения лекарств в развитии фармакотерапевтического эффекта. До становления биофармации этому вопросу в фармации практически не уделялось внимания. Более того, в добиофармацевтический период было бы просто невозможно объяснение какой бы то ни было связи между технологическими производственными процессами и терапевтическим действием лекарств, а такая зависимость, как показано биофармацевтическими исследованиями, существует.

В настоящее  время доказано, что способ получения  лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге его терапевтическую эффективность. Так, от выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень сохранности резерпина в готовой лекарственной форме. В этом отношении особенно нежелательна влажная грануляция (грануляция продавливанием), ведущая к потере 14% препарата. Этот же метод грануляции вызывает значительное снижение терапевтической эффективности антибиотиков тиротрицина и неомицина и способствует (разложению ацетилсалициловой кислоты, дихлорамина, пенициллина и других препаратов. Применив способ «раздельной грануляции» амидопирина и анальгина, можно избежать явления цементации таблеток, характерного для обычного метода грануляции этих веществ.

Большое влияние на эффективность лекарств оказывает и такой фактор, как  давление прессования при получении  таблеток: его величина и длительность, подобно процессу грануляции, посредством  изменения микроструктуры таблеток ведет к изменению механической прочности, времени распадаемости, скорости высвобождения лекарственных веществ и, естественно, к изменению скорости их абсорбции.

 Поэтому  современная фармация уделяет  большое внимание разработке  рациональных, научно обоснованных методов получения лекарств с учетом положений биофармации о возможном влиянии самих технологических процессов на активность препаратов.

Для объективной  оценки степени влияния каждого  фармацевтического фактора на  активность препарата  биофармация использует ряд современных научных методов, среди которых наиболее широко практикуется непосредственное определение препарата (или его метаболитов) в биологической жидкости. Это особенно важно в связи с невозможностью на современном этапе прямыми методами определять терапевтическую    эффективность    и    эквивалентность лекарственных форм.

 Особого  внимания заслуживает тест физиологической     (биологической)     доступности препаратов - тщательно    разработанный метод сравнительного исследования участия фармацевтических факторов в процессах всасывания и элиминации лекарственных веществ.

Мерой физиологической   (биологической)  доступности служит отношение (в процентах) количества всосавшегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой лекарственной форме, к количеству того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (обычно раствор или внутривенная инъекция). В случае определения физиологической доступности по экскреции   (выделению) препарата с мочой ее определяют как отношение (в процентах) количества лекарственного вещества, выделенного с мочой за известный промежуток времени после назначения препарата в исследуемой лекарственной форме, к количеству того же медикамента, назначенного в той же дозе, но уже в виде стандартной лекарственной формы (раствора, ампулированного препарата).