Коллаген применение в медицине и фармации

     Вязкость  водных гелей коллагена близка к  вязкости гидрофильных основ для  мазей с использованием синтетических  полимеров. Низкое значение вязкости 2-4% гелей коллагена является предпосылкой высокой скорости и полной отдачи, включенных в них лекарственных веществ, что позволяет без особых усилий и безболезненно наносить мази на кожу и слизистые оболочки. [1]

     3.5.Свечи  на основе коллагена.

     Учитывая  положительное действие витамина U при лечении некоторых гинекологических заболеваний целесообразно создание влагалищных лекарственных форм метилметионинсульфонил хлорида.

     Выбор основы проводят с учетом способности  коллагена ограниченно набухать в водных растворах витамина U (Оптимальная концентрация коллагена 15%). Для предотвращения быстрого высыхания свечей и воздействия микроорганизмов вводят глицерин (6%) и консервант (цетилпиридиний хлорид 0,01%).

     Технология  свечей.  витамин U (0,08 г), консервант и глицерин  растворяют в рассчитанном количестве воды очищенной. Коллаген насыпают тонким слоем на поверхность водного раствора и оставляют для набухания в ступке на 40-50 мин. при постоянном перемешивании. После этого массу оставляют на 5-6 часов для дальнейшего набухания, затем тщательно перемешивают до получения белой упругой однородной массы, из которой формируют шарики и упаковывают в полиэтиленовую пленку. [1]

 3.6. Раствор тримекамна  для инъекций, пролонгированный  коллагеном

     Тримекаин отличается большой стойкостью при  хранении и стерилизации, устойчив в растворе, не оказывает раздражающего действия на ткани, не вызывает аллергических реакций.

     Тримекаин пригоден для таких видов анестезии, как спинномозговая, инфильтрационная, перидуральная. Его применяют Для  поверхностной анестезии в стоматологии, оториноларингологии, офтальмологии, урологии, проктологии в виде 2—5 % водных растворов аэрозолей ("Анестезоль" и "Стрептоуразоль"); в стоматологии для глубокой анестезии используют 50—70 % тримекаиновую пасту на глицерине.

     Установлено также, что тримекаин в малых концентрациях обладает более выраженным бактериостатическим действием на гноеродную микрофлору, чем новокаин, и существенно активизирует антибактериальное действие многих антибиотиков.

     В связи с тем, что инъекции тримекаина вызывают более полное обезболивающее действие, чем поверхностная анестезия, необходимо было разработать технологию пролонгированных растворов тримекаина для инъекций.

     Учитывая  растворимость коллагена в уксусной кислоте, технология растворов коллагена заключается в следующем: 0,05г коллагена растворяют в 100 мл 0,25 н. уксусной кислоты и для последующего ее удаления диализируют в 300—500 мл дистиллированной воды в течение 18—24 ч при постоянном перемешивании диализируемого раствора и замене растворителя до полного удаления уксусной кислоты.

     В 100 мл приготовленного раствора коллагена  растворяют 1 г тримекаина. Раствор фильтруют через стеклянный фильтр № 3 при разрежении 39 226,6—58 839,9 Н/м². Раствор опалесцирует. (Растворы тримекаина для инъекций готовят в стерильном боксе с последующим добавлением консерванта — 0,01 % цетилпиридиния хлорида и предварительной стерилизацией исходного коллагена 7-излучением в дозе 15 000 Гр) [1].

     4. Стерилизация лекарственных  форм на основе  коллагена

     Качество  лекарственных форм при хранении оценивается физико-химической, микробиологической стабильностью и сохранением специфической активности.

     Известно, что все препараты белка, в  том числе коллагена, подвержены воздействию микроорганизмов.

     Учитывая  высокие требования, предъявляемые  в настоящее время к лекарственным препаратам, способным разрушаться под воздействием ферментов микроорганизмов, для придания им физико-химической стабильности, предупреждения возможного вторичного инфицирования при использовании лекарств изучена стерильность лекарственных форм на основе коллагена и подобран режим их стерилизации [1].

     4.1. Влияние γ-стерилизации на стабильность коллагеновых пленок с метилурацилом и гентамицина сульфатом

     Стерилизация  лекарственных форм проникающей  радиацией привлекает простотой технологического процесса, широкими возможностями автоматизации производства, большой пропускной способностью.

     Для лекарственных форм и изделий  из коллагена радиационная стерилизация является наиболее приемлемой, поскольку самая распространенная в фармацевтической практике тепловая стерилизация вызывает денатурацию коллагена.

     При изучении действия γ-облучения на коллаген установлено, что стерилизующая  доза 25 000 Гр не оказывает влияния  на физические и биологические свойства коллагена в твердом состоянии. Однако ионизирующее излучение в высоких дозах (20 000-25 000 Гр) может вызвать значительную деструкцию молекул лекарственного вещества и изменить его биологическую активность [1,3]. В связи с этим исследовано действие радиационной стерилизации на стабильность метилурацила и гентамицина сульфата в коллагеновых пленках и метилурацила в порошкообразной смеси коллагена.

     Для оценки влияния γ-облучения определяли содержание гентамицина сульфата в  пленке, метилурацила в пленке и  порошке до и после стерилизации. Учитывая, что при использовании методик количественного определения лекарственных веществ могут выявляться также возможные продукты их разложения, дополнительно проводятся хроматографические исследования. Кроме того, необхолимо изучить антибактериальную активность методом диффузии в агар гентамицина сульфата с тест-культурой Staphylococcus aureus, штамм 209. Установлено, что количество метилурацила и гентамицниа сульфата после стерилизации в пленках оставалось стабильным. Антибактериальная активность гентамицина до и после стерилизации γ-облучением изучена на тест-культуре Staphylococcus aureus, штамм 209 по зоне задержки роста методом диффузии в агар с использованием пленки диаметром 2 мм.

     В результате проведенных исследований установлено, что антибактериальная активность гентамицина сульфата в пленках после γ-облучения в дозе 25 000 Гр полностью сохраняется. [1]

     4.2. Стерилизация мазей  и растворов

     Метод γ-стерилизации водных гелей и растворов  коллагена в дозе 25 000 Гр, обеспечивающий стерильность лекарственных форм без дополнительного введения консерванта, не применим, так как в водном растворе под влиянием ионизирующего облучения происходит деструкция коллагена. В связи с этим единственно возможным методом противомикробной стабильности является химическая стерилизация или консервирование.

     активным  консервантом в отношении дрожжевых  и плесневых грибов, неспоровых и  споровых культур является цетилпиридиния хлорид, который изучен как консервант мазей и раствора для инъекций. Наиболее эффективен 0,01 % цетилпиридиния хлорид, который использован для стабилизации.

     Микробиологическую  чистоту консервированных мазей  и раствора, пленок, подвергнутых γ-Стерилизации, проверяется в процессе хранения путем высева на питательные среды (МПА с добавлением 2 % глюкозы, среда Сабуро и тиогликолевая).

     Установлено, что в течение 3 лет хранения лекарственные  формы остаются стерильными. Физико-химические показатели, характеризующие стабильность лекарственных форм при хранении, изменяются в пределах допустимых ошибок методов их определения. [1,2]

     5. Применение коллагена  в медицине

     Изделия медицинского назначения. В первую очередь следует отметить применение коллагена в качестве раневого покрытия - губки для покрытия ран и ожогов, коллагеновые пленки для офтальмологии.

     Коллагеновые  покрытия создают оптимальные условия для заживления раны, за счет чего процесс воспаления протекает в физиологически допустимых пределах, сокращаются сроки заживления ран, что подтверждается успешным применением коллагена для лечения ожогов и ран. Гистохимическое исследование  позволяет  выделить несколько   последовательных   фаз   заживления   ран: 1) травматическое воспаление, 2) новообразование соединительной (грануляционной) ткани, регенерация эпителия, 3) образование и перестройку рубца. По времени эти фазы накладываются друг на друга. В первые дни после нанесения дефекта   развивается   травматическое воспаление. Биологический смысл этого этапа заключается в очищении и подготовке условий для регенерации. Одновременно со второго дня начинается вторая фаза заживления – развитие соединительной ткани, которое заканчивается приблизительно к 10-15 дню отторжением струпа. Начиная с 15-20 дня, возникают процессы инволюции рубца, образующегося на месте коллагенового имплантата (приложение схема 1) [1].

     Губки, пленки и салфетки на основе коллагена, пропитанные антибиотиками, обладают хорошей биосовместимостью, благодаря низкой аллергениости коллагена. Не травматичны, так как благодаря биодеструкции коллагена раневое покрытие на поверхности очага поражения растворяется, что предотвращает дополнительную травму при снятии раневого покрытия. На основе коллагена получают биодеградируемые материалы, называемые "искусственной кожей". Их изготавливают двухслойным способом - искусственную решетку из коллагена с контролируемым размером ячеек покрывают протеогликаном. Такая система прочно связана с силиконовой мембраной, которая действует как временный испаритель и барьер для бактерий. После наложения на иссеченную рану решетка коллагена постепенно распадается, замещается фиброзной тканью и таким образом создается неодерма. Процесс завершается примерно через 30 дней - силиконовая мембрана отслаивается и заменяется очень тонким слоем собственной кожи. Такие покрытия достаточно прочны и стягивают рану незначительно [2,3,4].

     Очень хорошие результаты хирургического лечения были получены, когда во время операции применялись губки на основе коллагена с лекарственными добавками, в частности гемостатические губки. С 1960-х годов очищенный коллаген из кожи коровы используют как дополнение к гемостазу при сосудистых, брюшных и зубных хирургических операциях, например, в тех случаях, когда не удается остановить кровотечение с помощью лигатуры или других стандартных приемов. Введение коллагена стимулирует активацию и агрегацию тромбоцитов, выброс коагулянцонных факторов, образование фибрина и последующий тромбоз. При этом применение известных антикоагулянтов, гепарина и аспирина, не оказывает влияния на коллагеновый гемостаз, поскольку коллаген, в конечном счете, разлагается и утилизируется гранулоцитами и макрофагами.

     Коллаген  входит в состав хирургических нитей типа кетгута, который является стерильным рассасывающимся хирургическим шовным материалом, изготовленным из очищенной соединительной ткани, полученной либо из серозного слоя кишечника крупного рогатого скота, либо из подслизистой оболочки кишечника овец [3,4].

     ЗАКЛЮЧЕНИЕ

     Современный этап развития фармацевтической технологии характеризуется поисками новых вспомогательных веществ, тщательное изучение которых привело к обоснованному заключению об отсутствии их индифферентности. В связи с этим*'» выбор вспомогательных веществ должен проводиться с учетом их наиболее рационального сочетания с лекарственными веществами, позволяющими понизить лечебную дозу последних, пролонгировать действие, повысить эффективность.

     весьма  перспективным вспомогательным  веществом является биополимер коллаген. Применение коллагена в различных лекарственных формах позволяет активно влиять на фармакокинетику лекарственных веществ и направленно регулировать этот процесс. Клиническое изучение лекарственных форм на основе коллагена подтвердило их высокую терапевтическую эффективность.

     Результаты  эксперимента свидетельствуют о  том, что использование коллагена - новое, перспективное направление в технологии лекарственных форм. Дальнейшая разработка данной проблемы позволит повысить эффективность фармакотерапии, снизить лечебные дозы лекарственных веществ и вероятность проявления нежелательных побочных явлений. [1] 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

     СПИСОК  ЛИТЕРАТУРЫ

     1. Иванова Л.А., Сычеников И.А., Кондратьева  Т.С. / Коллаген в технологии лекарственных  форм. – М.: Медицина, 1984, 112 с. ил. 

     2. Каспарьянц С.А. Современные представления  о структуре и свойствах коллагена  / С.А. Каспарьянц.- М.: МВА, 1986:51-72с.

     3. Коллаген и его применение  в медицине / Хилькин А. М., Шехтер  А.Б., Истранов Л.П., Леменев В.Л.–  М.: Медицина, 1976, 256с. с ил.

     4. Щукина Е.В., Сапожникова А.И. / Е.В.  Щукина, А.И. Сапожникова // Натуральная  фармакология и косметология  №4 2005 с.29-34. 

     5. Профилактика госпитальных инфекций  при реконструктивно-восстановительных  операциях с помощью пролонгированной  формы гентамицина на коллагеновой  основе / Блатун Л.А., Светухин А.М., Митиш В.А., Вишневский А.А., Цибанев А.А. и соавт. Клиническая фармакология и терапия 1998; 7(2): 30-3