Коллаген применение в медицине и фармации

Сибирский государственный медицинский университет

Фармацевтический  факультет

Кафедра фармацевтической технологии 
 
 
 
 

Ягнышева  Наталья Андреевна 

Коллаген  применение в медицине и фармации 

Курсовая  работа 
 
 

                                                                       Студент IV курса

_______________ Н.А. Ягнышева

Преподаватель, доцент

_______________ Л.С. Белова 
 
 
 
 
 
 

Томск – 2006

Содержание

Содержание  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2

Введение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3

1. Коллаген, его структура и свойства. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

1.1. Структура  коллагена. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  4

1.2.Свойства  коллагена, позволяющие использовать  его как биоматериал. . . . . . . . . .5

2. Перспективы  использования коллагена в технологии  лекарственных форм. . . . . . . . . . . 6

3. Технология  лекарственных форм на основе  коллагена. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

3.1. Дерматологические и глазные лекарственные пленки на основе коллагена. . . . . .7 

3.2. Коллагеновые  губки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  . . . . . . . . . . .9

3.3. Порошки  коллагена . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

3.4. Мази  на основе коллагена. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11

3.5. Свечи  на основе коллагена. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  . . . . .. . . . . .11

3.6.Раствор  тримекаина для инъекций, пролонгированный  коллагеном. . . . . . . . . . . 12

4. Стерилизация  лекарственных форм на основе  коллагена. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12

4.1. Влияние γ-стерилизации на стабильность коллагеновых пленок с метилурацилом и гентамицина сульфатом. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

4.2. Стерилизация  мазей и растворов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13

5. Применение  коллагена в медицине . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Список  литературы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Приложение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

     ВВЕДЕНИЕ

     Коллаген, является главным компонентом соединительной ткани и составляет более 30% общей массы белков организма.

     На  протяжении более сорока лет этот белок является предметом пристального внимания ученых различных специальностей (биохимиков, морфологов, физиологов и клиницистов), что объясняется его важной ролью в обеспечении процессов жизнедеятельности и патологии соединительной ткани [4].

     Коллаген  обладает высокоупорядоченной структурой, химической и термической стабильностью, может быть выделен в виде растворов или нерастворимых волокон. При исследовании коллагена могут быть применены различные методы изучения твердых биологических и синтетических полимеров, а также растворимых биополимеров. Гигантская величина макромолекул коллагена (молекулярная масса его 300 000) дает возможность непосредственно наблюдать их в электронном микроскопе. Все это делает коллаген удобной моделью для изучения общих закономерностей структуры белков и других биополимеров.

     Большое практическое значение имеет технологический аспект изучения коллагена. С помощью синтетических материалов не удалось решить сложных проблем восстановительной хирургии: даже относительно инертные полимеры, оставаясь постоянным инородным телом в организме, поддерживали хроническую воспалительную реакцию, меняли свои физические свойства. Длительное функционирование синтетических протезов часто оказывалось невозможным.

     Наиболее  перспективным в отношении материала  для изготовления протезов который, выполняя функцию временного направляющего каркаса для регенерации, замещался бы постепенно собственными тканями организма, явился биополимер коллаген, сочетающий положительные качества синтетических полимеров и тканевых трансплантатов, но лишенный при этом ряда их отрицательных сторон [1,3].

     Основными достоинствами коллагена как  нового пластического материала явилось отсутствие токсических и канцерогенных свойств, слабая антигенность, высокая механическая прочность и устойчивость к тканевым ферментам, регулируемая скорость лизиса в организме, способность образовывать комплексы с биологически активными веществами (гепарином, хондроитинсульфатом, антибиотиками и др.), стимуляция регенерации собственных тканей организма [1,2,4].

     Появление методов полного растворения  коллагена позволило получать растворы в неограниченном количестве из любого коллагенсодержащеого сырья. Это значительно расширило возможности широкого применения коллагена в различных областях медицины, так как из раствора можно получить волокна, аналогичные коллагеновым волокнам соединительной ткани, а также пленки, губки, нити, трубы и другие материалы и изделия. Все это позволило широко, использовать коллаген в пластической хирургии в качестве шовного материала для лечения ран, ожогов, трофических язв и т. д. [3]

     В настоящее время имеются уже многочисленные сообщения об использовании коллагена и его производных для пластики сосудов и клапанов, трахеи, мочевого пузыря, закрытия дефектов кожи ожоговой или травматической этиологии, дефектов кости, твердой мозговой оболочки, роговицы, барабанной перепонки, печени и селезенки, в качестве шовного рассасывающегося материала, а также в виде гемостатических средств и тампонов для заполнения костных полостей, мембран для диализа и др. [1].

     Применение  коллагена в технологии лекарственных  форм ограничено до настоящего времени  в связи с тем, что после  щелочно-солевой обработки коллаген приобретает способность набухать и растворяться в кислотах, щелочах, буферных растворителях, но не в воде.

     С 1974 г. на кафедре технологии лекарственных  форм I ММИ им. И. М. Сеченова проводятся исследования по технологии лекарственных форм на основе коллагена, в результате которых разработаны два направления, позволяющие наряду с пленками и губками получить мази, свечи, растворы для инъекций, пролонгированные коллагеном, и другие лекарственные формы [1].

     1. Коллаген, его структура  и свойства 

     1.1. Структура коллагена

     Коллаген  относится к классу белков, именуемых  склеропротеинами. Особенностью белков данного класса является их    филогенетическое родство у разных видов животных и человека.

     Сам термин "коллаген" является собирательным. Им обозначают как специфические мономерные белковые молекулы, так и агрегаты этих молекул, образующие во внеклеточном матриксе соединительной ткани фибриллярные структуры [4].                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               

     Первичная структура. Аминокислотный состав коллагена высокоспецифичен и резко отличается от аминокислотного состава других белков. Полипептидная цепь молекулы коллагена состоит из 19 аминокислот. Характерно, что каждая третья аминокислота в его молекуле является глицином: в составе коллагена имеются аминокислоты, не встречающиеся в других белках (оксипролин и оксилизин). Их содержание составляет 23 % всего аминокислотного состава. В коллагене отсутствуют триптофан, цистин и крайне низкое содержание тирозина и метионина. [1,4]

     Вторичная структура. Важным этапом в изучении строения коллагена стала расшифровка первичной структуры его отдельных пептидных цепей, называемых ά-цепями. Молекулярная масса ά-цепи, содержащей 1050 аминокислотных остатков, составляет примерно 95 килодальтон, а всей молекулы - около 300 килодальтон, при этом длина макромолекулы составляет 280 нм, диаметр-1,4 нм. Было установлено, что концевые участки ά-цепей на N- и С- концах молекулы (телопептиды) имеют отличный от основной части аминокислотный состав: не содержат пролина и оксипролина, не имеют глицина в каждой третьей позиции и поэтому не принимают участия в образовании тройной спирали. Однако именно они играют важную роль в механизме полимеризации молекул, формировании межмолекулярных поперечных связей, а также антигенных свойств коллагена. [1,4]

     Третичная структура. Общепринятым считается представление о молекуле коллагена, как о трехспиральной спирали [1,2]: три отдельные полипептидные цепи, свернутые в левовинтовую спираль, переплетаются в одну правовинтовую суперспираль (трехспиральная спираль). Тройную спираль молекулы коллагена стабилизируют водородные связи, имеющие межспиралбный характер. Кроме того, она стабилизирована комплексом электростатических и гидрофобных связей, что подтверждается расшифровкой структуры отдельных цепей. Эта структурная модель молекулы, предложенная A.Rich и F.H.Crick (1961) с некоторыми видоизменениями, в настоящее время общепринята. Сложная трехспиральная молекула упорядочена таким образом, что свободные боковые цепи глицина каждой полипептидной цепи находятся внутри общей спирали, а кольца пролина, оксипролина, и боковые группы аминокислот выступают наружу [1].

     В соединительной ткани молекулы коллагена  за счет межмолекулярных поперечных связей объединяются в фибриллы и  волокна, образуя сложную морфологическую структуру.

     1.2. Свойства коллагена,  позволяющие использовать  его как биоматериал

     1. Физико-механические – высокая  прочность на разрыв, низкая растяжимость, ориентация волокон;

     |2. Физико-химические – контролируемое поперечное соединение дубящими веществами, влияние на растяжимость, набухание, резорбцию; функции ионообменника: полупроницаемость мембран;

     3. Биологические – низкая антигенность, стимуляция репарации, гемостатический эффект [4]. 

     2. Перспективы использования  коллагена в технологии лекарственных форм

     Коллаген  используется в основном в форме пленок, губок, волокнистой массы, которые получают из уксуснокислых растворов коллагена после лиофилыюй сушки (губки), дегидратации ацетоном и воздушной сушки (пористые структуры, пленки).

     Применение  коллагена в фармацевтической промышленности в технологии таких лекарственных  форм, как мази, растворы, свечи, ограничено вследствие того, что после щелочно-солевой  обработки он растворяется и набухает в кислотах, щелочах, буферных растворителях, но лишь незначительно в воде. Введение дополнительных компонентов, особенно таких, как кислоты и щелочи, может влиять на биологическую доступность лекарственных веществ, их химическую и биологическую совместимость, терапевтическую активность.

     Получение порошка коллагена методом низкотемпературного механического диспергирования открывает широкие возможности для применения коллагена в технологии лекарственных форм.

     Способность порошка коллагена, полученного  методом низкотемпературного измельчения, набухать в воде с образованием геля объясняется появлением новых полярных групп и звеньев, уменьшением длины цепей в результате механодеструкции коллагена и снижением молекулярной массы коллагена.

     В процессе измельчения происходит также  нарушение водородных, гидрофобных и электростатических взаимодействий внутри тройной спирали макромолекулы. В результате изменения конформации макромолекулы приобретают гибкость и способность свертываться, что приводит к повышению растворимости и степени набухания коллагена.