На  правах рукописи 
 
 

ЕПИШИНА ВИКТОРИЯ ВЛАДИМИРОВНА 
 
 

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ  ПРОИЗВОДНЫХ ГАММА-АМИНОМАСЛЯНОЙ  И ГЛУТАМИНОВой КИСЛОТ 
 

14.00.25 фармакология, клиническая  фармакология 
 
 
 
 
 

Автореферат 

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук 
 
 

Волгоград 2006

 

Работа  выполнена на кафедре фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета 
 
 

Научный руководитель:   доктор медицинских наук, профессор

Тюренков  Иван Николаевич 
 

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор  медицинских наук, профессор

Воронина  Татьяна Александровна 

доктор  медицинских наук, профессор

Островский  Олег Владимирович 
 

Ведущая организация: Воронежская государственная медицинская

академия 
 
 

Защита  состоится  «_____»____________2006 г. в __________часов

на заседании  Диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском

государственном медицинском университете (400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1). 
 
 
 

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета по адресу: 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1 
 
 

Автореферат разослан «_____»_______________2006 г. 
 
 

Ученый  секретарь                                                          

Диссертационного  Совета                                                         А.Р. Бабаева 

 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

     Актуальность  проблемы

     Психофармакологические препараты занимают прочные позиции в стандартах комплексного лечения психических и многих соматических патологий. (Сидоров П.И., Парняков А.В. 2002; Самохвалов В.П., 2002; Джекобсон Дж.Л., 2005; P.J. Perry, B. Alexander et al.. 1997 Hertzman M., Feltner D.E., 1997; Cookson J., Taylor D., Katona C., 2002). Любые нарушения психики (эмоциональной сферы, интеллекта, сна и др.) отрицательно сказываются на качестве жизни человека, его здоровье и способности выполнять социальную функцию (Ковалев Г.В. , 1990; Арушанян Э.Б, 2002; Арушанян Э.Б., 2003). Проблема медикаментозной оптимизации психической деятельности остается актуальной, поскольку многие современные психотропные средства обладают недостаточной эффективностью, лишены избирательности действия и имеют большое количество побочных эффектов (Д. Арана, Дж. Розенбаум, 2004; M.T. Sammons, N.B. Schmidt, 2001).

     Доказано, что клинические эффекты психотропных средств - результат воздействия на системы нейромедиаторов. В связи с этим поиск веществ с психотропным действием в ряду производных естественных нейромедиаторов центральной нервной системы, является наиболее продуктивным путем создания новых нейропсихотропных лекарственных средств (Адрианов О.С., 1992; Пиотровский Л.Б., 1992; Воронина Т.А., Середенин С.Б.,1998; Кулинский В.И., 2001; Воронина Т.А., 2003; Арушунян Э.Б., 2003; Лурия А.Р., 2004; Jonathan S. Citow et. al., 2001).

     Гамма-аминомасляная  и глютаминовая кислоты являются основными тормозным и возбуждающим нейротрансмиттерами в ЦНС присутствуют во всех структурах головного мозга, участвуют в регуляции практически всех его функций, включая высшие интегративные функции (поведение, условно-рефлекторная деятельность, эмоции, память) (Раевский К.С., Георгиев В.П., 1986; Citow J.S., Macdonald R.L., 2001; Debette S., Brodal P., 2003). На основе ГАМК создан целый ряд эффективных ноотропных препаратов (аминалон, пикамилон, пирацетам, фенибут, фенотропил и др.) обладающих также стресспротекторным (Островский О.В., Дудченко Г.П., 1985), вегетокорригирующим (Волчанский Е.И., 1985; Волчанский Е.И., Гурбанов К.Г., Тюренков И.Н., 1985), противоишемическим действием и целым рядом других эффектов (Ковалев Г.В., 1985). Активно изучается возможность терапии депрессий с помощью ГАМК-ергических средств (Калуев А.В., 1997; Калуев А.В., Натт Д.Дж., 2004). На основе лигандов рецепторов глутамата созданы лекарственные вещества, обладающие противосудорожной активностью (ламотриджин), ноотропным (мемантин), противопаркинсоническим (амантадин) и анальгетическим (кетамин) действием, активно разрабатываются антидепрессанты (Петров В.И., Онищенко Н.В., 2002;Петров В.И., 2003). Принимая во внимание широту и физиологическую значимость ГАМК и глютаминовой кислоты, можно считать перспективным поиск и создание на их основе фармакологически активных структурных аналогов, в частности с возможным психотропным действием.

      Цель  и задачи исследования. Целью настоящего исследования является поиск в ряду новых гетероциклических производных гамма-аминомасляной (ГАМК) и глутаминовой кислот соединений, обладающих выраженным психотропным действием.

      Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Скрининговый  отбор соединений в ряду гетероциклических производных ГАМК и глутаминовой кислоты, обладающих психотропной активностью с использованием стандартных психофармакологических тестов.

2. Проведение  углубленного изучения веществ с выраженным психотропным действием в сравнении с соответствующими эталонными препаратами.

3. Изучение  спектра психотропной активности  новых производных ГАМК и глутаминовой кислоты на животных с различными типами эмоционального реагирования.

4. Изучение зависимости доза-эффект для наиболее активных соединений, проявляющих наиболее выраженное нейропсихотропное действие.

5. Углубленное изучение нейропротекторной активности лидирующих соединений на различных экспериментальных моделях психопатологии.

6. Определение возможных механизмов действия изучаемых соединений, обладающих наиболее выраженной нейропсихотропной активностью.

Научная новизна исследования. Впервые проведено изучение психотропной активности новых гетероциклических производных ГАМК и глутаминовой кислоты, выявлены соединения, обладающие ноотропным, антидепрессивным, анксиолитическим действием, определен диапазон их эффективных доз. Впервые получены данные о нейропротекторных свойствах новых гетероциклических производных ГАМК и глутаминовой кислоты в условиях острого и хронического стресса, острой генерализованной гемической и гиперкапнической гипоксии, депривации парадоксальной фазы сна, генерализованных судорог. Впервые на основе морфо-функционального подхода проведено изучение нейропротекторного действия соединения РГПУ-195 при воздействии острого гипергравитационного стресса. Впервые проведен нейрофармакологический анализ возможных механизмов действия соединений РГПУ-195 и РГПУ-201.

Научно-практическая ценность работы и  реализация результатов  исследования

     Тема  диссертации является составной  частью плана научно-исследовательской  работы кафедры фармакологии и биофармации  факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета и утверждена на заседании Ученого совета ВолГМУ (Протокол №6 от 16 февраля 2005 года).

     Приведенные результаты исследования нейропсихотропной  активности новых гетероциклических  производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот указывают на перспективность дальнейшего поиска эффективных психотропных препаратов в ряду производных данных нейромедиаторов. Представленные в работе данные стратификации животных по степени чувствительности к действию патологических факторов и фармакологических веществ, а также по влиянию на животных с различной степенью чувствительности к указанным воздействиям новых соединений и известных препаратов обосновывают необходимость предварительного типирования животных по характеру поведенческой активности, как при скрининговом изучении фармакологической активности веществ, так и при моделировании психопатологии. Выделенные новые производные ГАМК соединения РГПУ-195 и РГПУ-201 являются перспективными веществами для разработки на основе первого – ноотропного средства, на основе второго – антидепрессанта с ноотропным и анксиоседативным действием. Часть полученных данных используется в учебном процессе со слушателями факультета усовершенствования врачей и фармспециалистов на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ. Полученные данные используются химиками-синтетиками Российского государственного педагогического университета им. А.М. Герцена для проведения дальнейшего целенаправленного поиска в ряду новых производных ГАМК и ГК новых веществ с психотропным действием.

     Положения, выносимые на защиту

     1. Ряд новых гетероциклических производных ГАМК и ГК оказывает психостимулирующее действие (соединения РГПУ-198, РГПУ-199), анксиоседативное действие (соединения РГПУ-195, РГПУ-196, РГПУ-201) анксиоактивирующее (соединение РГПУ-197). Ноотропную активность сопоставимую с активностью препаратов сравнения фенотропила и фенибута проявили соединения РГПУ-195, РГПУ-197 и РГПУ-201.

     2. Соединение РГПУ-201 обладает выраженной антидепрессантной активностью как на низко-, так и на высокоактивных животных, превосходящей таковую у препарата сравнения мелипрамина. Соединения РГПУ-195, РГПУ-197 проявили выраженное антидепрессивное действие на низкоактивных животных и незначительное на высокоактивных.

     3. Соединения РГПУ-195, РГПУ-197 и РГПУ-201 при однократном внутрибрюшинном введении обладают анксиолитической активностью в тесте приподнятого крестообразного лабиринта и тесте конфликтной ситуации по Вогелю, но достоверно уступают по активности препарату позитивного контроля диазепаму.

     4. Соединения РГПУ-195 и РГПУ-201 как при однократном, так и при курсовом профилактическом внутрибрюшинном введении проявляют выраженную нейропротекторную активность в условиях действия различных экстремальных патологических факторов: острого эмоционально-болевого и гипергравитационного стресса, депривации парадоксальной фазы сна, острой генерализованной гиперкапнической и гемической гипоксии, генерализованных судорог. Соединение РГПУ-195 проявляет наиболее выраженную нейропротекторную активность и по ряду показателей достоверно превосходит препарат сравнения фенотропил.

     5. Психотропная активность соединений  РГПУ-195 и РГПУ-201 вероятно связана  с дофаминомиметическим, серотониномиметическим, Н-холиномиметическим, ГАМК_А-миметическим механизмом действия.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и  обсуждались на следующих научно-практических конференциях: 62-ой открытой итоговой конференции студентов и молодых ученых / ВолГМУ 19-23 апреля 2004 г. - Волгоград, 2004.; Х Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области, «Экспериментальные аспекты медицины», ноябрь 2005 г; международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» 9-12 ноября 2005 г. – Пермь; 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» 13-16 марта 2006г., д/о Подмосковье, 2006; I международной (Х всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции, март, 2006 г. - Москва, 2006; 80-й Всероссийской студенческой научной конференции (Казань, 11-13 апреля 2006 года).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 16 работ.

Структура и объем диссертации 

Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, обсуждение результатов, научно-практические рекомендации, выводы, список литературы, содержащий 262 источника, из них 138 отечественных и 124 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 30 рисунками и содержит 35 таблиц.

     МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

     Исследование  выполнено на 612 крысах-самцах линии Вистар массой 180-220 г и 496 мышах-самцах линии BALB/_C массой 25-30 г.

     В настоящем исследовании изучена  психотропная активность 7 новых производных нейромедиаторных аминокислот – ГАМК и глутаминовой, соединений с лабораторными шифрами: РГПУ-195, РГПУ-196, РГПУ-197, РГПУ-198, РГПУ-199, РГПУ-200 и РГПУ-201, синтезированных на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им. А.Н. Герцена (Санкт-Петербург, Россия)*.