Сравнительное изучение психотропной активной гетероциклических производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот

Обозначения: ЛП_А – латентный период наступления апноэ у животных в условиях нормобарической гипоксии с гиперкапнией; Время жизни – время выживания животных в условиях гемической гипоксии на фоне метгемоглобинобразования.

* - p<0,05, ** - p<0.01 – достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных (непараметрический U-критерий Манна-Уитни; ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений).

и достоверно превосходили препараты сравнения  пирацетам и фенибут, и недостоверно – фенотропил.

     Соединения РГПУ-195 и РГПУ-201 в условиях генерализованных клонико-тонических судорог, вызванных введением пикротоксина и коразола, оказали нейропротекторный эффект, что проявлялось в достоверном увеличении латентного периода до развития судорог, уменьшении длительности и выраженности тонической и клонической фаз судорог, а также их общей продолжительности, снижении числа летальных исходов в группе. Поскольку оба использованных конвульсанта проявляют антагонистическое взаимодействие с ГАМК_А-рецепторами, данные эффекты соединений можно объяснить возможным ГАМК_А-миметическим действием.

     Соединения  РГПУ-195, РГПУ-197 и РГПУ-201 оказывали  выраженное нейропротекторное действие в условиях острого эмоционально-болевого стресса, 48-часовой депривации парадоксальной фазы сна, а также острого гипергравитационного стресса препятствуя развитию нарушений

Таблица 2.

Влияние соединений на двигательную и ориентировочно-исследовательскую  активность стрессированных  среднеактивных животных в тесте «отрытое поле» (ОП) и степень  тревожности в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) (значения показателей M±m).

Обозначения: в тесте ОП - ГДА – горизонтальная двигательная активность (число пересеченных квадратов); СОИА – суммарная ориентировочно-исследовательская активность (сумма количества вертикальных стоек и заглядываний в отверстия); в тесте ПКЛ - В_СО – время в светлом отсеке (сек.); В_ТО – время в темном отсеке (сек.).

* - p<0,05;** - p<0,01 - – достоверность различий по сравнению с группой интактных животных (непараметрическийU-критерий Манна-Уитни).

# - p<0,05;## - p<0,01 - – достоверность различий по сравнению с группой стрессированных животных (непараметрическийU-критерий Манна-Уитни).

психоневрологического статуса у животных в постстрессорном периоде (угнетение локомоторной и ориентировочно-исследовательской активности в «открытом поле», повышение тревожно-фобических реакций в «приподнятом крестообразном лабиринте» (Таблица 2), нарушение памяти в тестах «условная реакция пассивного избегания» и «тесте экстраполяционного избавления» (Таблица 3)) и уменьшая степень их выраженности. По нейропротекторному действию данные соединения превосходили пирацетам, фенибут и фенотропил. Наибольшей нейропротекторной активностью в условиях стресса различного генеза обладало  соединение РГПУ-195.

Таблица 3.

Влияние соединений на состояние  памяти стрессированных  среднеактивных животных в тестах «условная  реакция пассивного избегания» (УРПИ) и  «тест экстраполяционного избавления» (ТЭИ).

Обозначения: в тесте УРПИ - ЛП – латентный период первого захода в темный отсек (сек); в тесте ТЭИ - ЛП_П – латентный период подныривания (сек.). n/N-количество животных в группе посетивших темный отсек в тесте УРПИ или не решивших экстраполяционную задачу в тесте ТЭИ (n) из общего числа животных в группе (N); % - процент животных в группе, посетивших темный отсек в тесте УРПИ или не решивших задачу в тесте ТЭИ.

* - p<0,05;** - p<0,01 - – достоверность различий по сравнению с группой интактных животных (непараметрическийU-критерий Манна-Уитни; критерий χ²).

# - p<0,05;## - p<0,01 - – достоверность различий по сравнению с группой стрессированных животных (непараметрическийU-критерий Манна-Уитни; критерий χ²).

     При морфологическом изучении (морфометрический метод определения степени поражения центральной нервной системы по Чубинидзе А.И., 1972) нейропротекторное действие РГПУ-195 было более значимым по сравнению с фенотропилом и выражалось в статистически достоверном уменьшении гиперхромных, гидропически измененных нейронов в следующих образованиях головного мозга: гиппокамп, гипоталамические ядра, амигдалярный комплекс, таламическая область (передние отделы), ядерные образования вентрального отдела продолговатого мозга.

     Проведенный in vivo нейрофармакологический анализ взаимодействия соединений РГПУ-195 и РГПУ-201 с основными нейромедиаторными системами головного мозга показал, соединения РГПУ-195 и РГПУ-201 вероятно, обладают дофаминомиметическим, Н-холиномиметическим, ГАМК_А-миметическим и серотониномиметическим механизмом действия. Помимо этого, выявлено отсутствие взаимодействия с центральными адренергическими рецепторами, М-холинорецепторами у данных соединений. Таким образом, выявленные компоненты механизма действия соединений с достаточно высокой вероятностью объясняют наличие у них антидепрессантной активности за счет усиления дофамин- и серотонинергической нейропередачи, поскольку в основе патогенеза депрессий лежит снижение активности данных систем. Взаимодействие соединений РГПУ-195 и РГПУ-201 с серотонин- и дофаминергической системами объясняет также протективное влияние данных соединений на эмоциональный статус животных в условиях различной психопатологии. Выявленные в результате проведенного исследования ноотропные и нейропротекторные свойства данных соединений могут быть обусловлены влиянием на холинергическую и ГАМК-ергическую нейротрансмиссию, участие которых в процессах памяти, адаптогенеза, нейропротекции является доказанным научным фактом.

     Таким образом, проведенные исследования выявили несколько перспективных для дальнейшего изучения соединений, обладающих оригинальным спектром фармакологической нейропсихотропной активности. Полученные данные обосновывают целесообразность разработки выделенных соединений в качестве потенциального ноотропа с анксиоседативным действием (РГПУ-195), ноотропа с анксиоактивирующим и антидепрессантным действием (РГПУ-197) и антидепрессанта с анксиоседативным и ноотропным действием (РГПУ-201).  

     ВЫВОДЫ

1. Новые производные ГАМК и ГК оказывают ноотропное действие (РГПУ-195, РГПУ-197 и РГПУ-201); антидепрессивное (РГПУ-201, РГПУ-197); анксиоседативное действие (РГПУ-195, РГПУ-196 и, в большей степени РГПУ-201); анксиоактивирующее действие (РГПУ197); психостимулирующее действие (РГПУ- 198 и РГПУ-199).

2. Соединения  РГПУ-195, РГПУ-197 и РГПУ-201 в тестах  УРПИ, ТЭИ, а также в условиях  амнезирующего действия скополамина,  острого и хронического стресса  оказывают выраженное ноотропное  действие.

3. Соединения  РГПУ-195, РГПУ-197 и РГПУ-201 оказывают  антидепрессантное действие в  тестах «подвешивания мышей за  хвост» и принудительного плавания  по Порсолту, более выраженное  на низкоактивных животных, и  менее – на высокоактивных. Антидепрессантное действие соединения РГПУ-201 проявляется как на низко-, так и на высокоактивных животных. По антидепрессивной активности данное вещество превосходит препарат сравнения мелипрамин.

4. Соединения  РГПУ-195, РГПУ-197 и РГПУ-201 при однократном  внутрибрюшинном введении обладают анксиолитической активностью в тесте конфликтной ситуации по Вогелю, но достоверно уступают по активности препарату позитивного контроля диазепаму.

5. Соединения РГПУ-195, РГПУ-197 и РГПУ-201 как при однократном, так и при курсовом профилактическом внутрибрюшинном введении проявляют выраженную нейропротекторную активность в условиях острого эмоционально-болевого и гипергравитационного стресса, депривации парадоксальной фазы сна, острой генерализованной гиперкапнической и гемической гипоксии, генерализованных судорог. Соединение РГПУ-195 проявляет наиболее выраженную нейропротекторную активность и по ряду показателей достоверно превосходит препарат сравнения фенотропил.

6. Гетероциклические производные ГАМК оказывали более выраженное ноотропное, анксиоседативное и антидепрессивное действие, чем производные глутаминовой кислоты, имеющие одинаковые заместители в бета-положении. Производные глутаминовой кислоты оказывали активирующее действие с проявлениями тревоги. 

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Целесообразна дальнейшая разработка соединения РГПУ-195 в качестве ноотропного средства с анксиоседативным действием и выраженной нейропротекторной активностью.

2. Приведенные  результаты исследования позволяют  рекомендовать дальнейшее изучение  соединения РГПУ-201 в качестве антидепрессанта с оригинальным спектром фармакологической активности: сочетание антидепрессантного действия с выраженным ноотропным, анксиоседативным и нейропротекторным эффектами.

3. Полученные  данные могут являться полезными  для химиков, осуществляющих целенаправленный синтез веществ с определенным спектром психотропной и нейротропной активности. 

Список  опубликованных работ  по теме диссертации:

     1. Епишина В.В. Сравнительное изучение спектра психотропной активности ряда новых производных ГАМК и глутаминовой кислоты и оценка их нейропротекторного действия / В.В. Епишина, М.Н. Багметов, А.В. Воронков, Л.Е. Бородкина // IX Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области: Тезисы докладов/ Под ред. В.Б. Писарева, М.Е. Стаценко / ВолГМУ – Волгоград, 2005. – С. 41-46.

     2. Бородкина Л.Е. Сравнительное изучение спектра психотропной активности имидазольных производных ГАМК и глутаминовой кислоты / Л.Е. Бородкина, И.Н. Тюренков, А.В. Воронков, В.В, Епишина, М.Н. Багметов // Успехи современного естествознания. – Москва: «Академия естествознания», 2004. - .№12. - С. 36 – 37.

     3. Тюренков И.Н. Психотропная активность производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот / И.Н. Тюренков, В.В. Епишина, Л.Е. Бородкина, А.В. Воронков, М.Н. Багметов // Естествознание и гуманизм: сборник научных трудов. – Томск 2004. – Т.1, №1. – С.55-58.

     4. Тюренков И.Н. Нейропротекторная активность производных гамма-аминомасляной кислоты и глутаминовой кислоты в условиях острого эмоционально-болевого стресса / И.Н. Тюренков, В.В. Епишина, Л.Е. Бородкина, А.В. Воронков, М.Н. Багметов // Естествознание и гуманизм: сборник научных трудов. – Томск 2004. – Т.1, №1. – С.58 – 61.

     5. Тюренков И.Н. Экспериментальная характеристика спектра психотропной активности пиридиновых производных ГАМК и глутаминовой кислоты / И.Н. Тюренков, В.В. Епишина, Л.Е. Бородкина, А.В. Воронков, В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева, Е.С. Остроглядов // Человек и лекарство: тезисы докладов 12-го Российского национального конгресса 18-22апреля 2005г. – Москва, 2005. – С. 807-808.