Суспензии в аптечном изготовлении

При изготовлении суспензий дисперсионным методом важно знать отношение вещества к дисперсионной среде. В связи с этим различают вещества:  
1) Гидрофильные. Хорошо смачиваются водой, полное смачивание имеет место тогда, когда капля жидкости полностью растекается в тонкую пленку по поверхности твердого вещества. К гидрофильным веществам относятся: висмут нитрат основной, крахмал, цинк оксид, магний оксид.  
2) Не резко гидрофобные. К ним относятся: например, тальк, сера, сульфомонометоксин, сульфодиметоксин и др. 
3) Гидрофобные. К гидрофобным веществам относятся: ментол, тимол, камфора. 
Водные суспензии гидрофильных веществ изготавливают в аптеке без стабилизатора.  
Для веществ, ограниченно смачивающихся дисперсионной средой или не смачивающихся, необходима лиофилизация (в случае водных суспензий – гидрофилизация) поверхности частиц твердого тела, что достигается путем добавления стабилизатора (поверхностно-активного вещества). 
В качестве стабилизаторов в аптеках применяют желатозу. Количество стабилизатора рассчитывают с учетом степени гидрофобности лекарственных веществ.

Так, для не резко гидрофобных веществ желатозу берут в соотношении 0,5 г на 1,0 стабилизируемого вещества; для резко гидрофобных соотношение составляет 1:1.

Для предварительного измельчения гидрофобных трудно измельчаемых веществ: ментола, тимола, камфоры при изготовлении водных суспензий применяют этанол (90%).

1.6. Технология суспензий из гидрофильных лекарственных веществ, использование правила Дерягина.

Дисперсный метод.

Необходимость применения этого метода возникает на практике при назначении в составе жидкого лекарства лекарственного вещества, нерастворимого или малорастворимого в данной дисперсионной среде. Если лекарственное вещество гидрофильно и лишено способности к набуханию, т. е. не увеличивается в объеме при контакте с водой или водными растворами и не превращается в упругий студень, то наиболее целесообразным приемом получения достаточно тонкой суспензии является взмучивание.

Метод взмучивания.

Процесс взмучивания заключается в растирании исходного вещества, смоченного небольшим количеством дисперсионной среды до состояния тончайшей пульпы. Последнюю разбавляют небольшим количеством дисперсионной среды и оставляют на некоторое время в покое. Полученная полидисперсная суспензия быстро разделяется на два слоя - грубодисперсный и мелкодисперсный.

Грубые, недостаточно диспергированные зерна быстро выделяются в осадок, в то время как тонкие частицы на известное время остаются во взвешенном состоянии. Тонкую суспензию сливают с осадка в отпускную склянку, а осадок подвергают повторному растиранию. Подобные операции повторяют до получения достаточно устойчивой суспензии.

По исследованиям Б. В. Дерягина, решающее влияние на результаты диспергирования суспендируемого вещества оказывает соотношение между твердой (Т) и жидкой (Ж) фазой в момент измельчения. Наивысшая степень дисперсности достигается при их оптимальном соотношении, называемом правилом Дерягина, Т/Ж = 1,6-2,5, т. е. 0,4-0,6 мл жидкости на 1 г измельчаемой твердой фазы. При таком соотношении обеспечивается максимальное трение частиц друг о друга и об измельчающие поверхности ступки и пестика. Кроме того, при выполнении этого правила смачивающая дисперсионная среда оказывает максимальное расклинивающее действие, способствующее измельчению. Следует иметь в виду, что активным расклинивающим свойством обладают лишь смачивающие жидкости.

Рассмотрим следующий пример:

№1  Rp.: Extr. Belladonnae 0,1

Natrii hydrocarbonatis 1,0

Bismuthi subnitratis 2,0

Agaue purifikatae 120 мл

MDS. По 1 десертной ложке 3 раза в день.

В первую очередь при изготовлении такой суспензии проверяют дозу экстракта красавки. В данном случае доза не завышена, так как высшая разовая доза внутрь  составляет 0,05 г. В подставку отмеривают 100 мл воды очищенной и 20 мл 5%-ого раствора натрия гидрокарбоната. В полученной смеси растворяют 0,1 г экстракта красавки, процеживают. В фарфоровой ступке тщательно растирают 2 г висмута субнитрата сначала  в сухом виде, а затем с 1 мл приготовленного раствора. Полученную пульпу разбавляют 10 мл жидкости, смесь взмучивают и отстаивают в течении 2 мин. При этом крупные частицы висмута нитрата основного оседают, и их отделяют, сливая тонкую взвесь в отпускную склянку. Крупные частицы вновь растирают до тех пор, пока весь аппарат не будет доведен до состояния тонкой суспензии.

Взмучивание дает хорошие результаты при суспендировании в водных средах основных солей висмута, окисей цинка и магния, кальция фосфата, карбоната и глицерофосфата, каолина, натрия гидрокарбоната, железа глицерофосфата, сульфаниламидов. Оно может быть применено для растирания гидрофобных лекарственных веществ в невязких жирных маслах, но практически непригодно для приготовления суспензий на касторовом масле или глицерине.

При изготовлении суспензий гидрофильных лекарственных веществ, способных к ограниченному набуханию в водных средах, взмучивание дает плохие результаты.

1.7. Технология суспензий из гидрофобных лекарственных веществ.

Получение суспензий гидрофобных лекарственных веществ (терпингидрат, бензонафтол, фенилсалицилат, камфора, ментол, тимол, сера и т. п.) в водной дисперсионной среде требует обязательного применения стабилизаторов, лиофилизирующих (увеличивающих сродство к воде) поверхность частиц этих веществ и способствующих образованию сольватных оболочек. В противном случае частицы перечисленных веществ, не защищенные сольватными оболочками, будут коагулировать, осаждаясь или всплывая на поверхность суспензии.

При изготовлении подобных суспензий в качестве стабилизаторов обычно применяют абрикосовую и аравийскую камеди, желатозу и другие вещества белковой природы. Реже используют декстрин, слизи (салепа, льняного семени, алтея), крахмальный клейстер. В качестве стабилизатора могут быть применены также твин-80 и 5%  раствор метилцеллюлозы.

При использовании указанных стабилизаторов целесообразно применять их растворы, растирая вместе с ними суспендируемое лекарственное вещество. Не следует брать излишне большие количества стабилизаторов, значительно увеличивающих вязкость суспензии. В общем случае количество указанных веществ не должно превышать количество суспендируемого лекарственного вещества. Для стабилизации суспензий  веществ с не резко выраженной гидрофобностью добавляют абрикосовую камеди 0,25 на 1,0г вещества или аравийскую камеди,  желатозу 0,5 на 1,0г вещества. Те же стабилизаторы используют и для веществ с резко выраженной гидрофобностью: абрикосовой камеди 0,5 на 1,0г вещества или аравийской камеди,  желатозы 1,0 на 1,0 вещества. Если указанные лекарственные вещества прописаны вместе со слизью салепа, крахмальным отваром, белковой водой, сахарным или алтейным сиропом, настоем алтейного корня, то добавление стабилизирующих веществ вообще излишне, так как указанные дисперсионные среды сами по себе будут играть роль стабилизаторов.

Приготовление суспензий камфоры, серы отличается специфическими особенностями и требует индивидуального рассмотрения.

а) Суспензии камфоры.

Камфора представляет собой типичное гидрофобное вещество, не смачивающееся водой. В водной среде она проявляет  выраженные агрегативные способности. Добавление половинного количества (от массы камфоры) аравийской камеди или желатозы оказывается недостаточным для надежной стабилизации взвеси, поэтому их количество увеличивают до равного с количеством камфоры. Кроме того, камфора очень плохо растирается в порошок. Тонкие суспензии камфоры можно получить лишь при ее растирании со спиртом, причем раствор стабилизатора - камеди или желатозы - следует прибавлять к камфорно-спиртовой пульпе, не дожидаясь полного испарения спирта. При применении стабилизатора в виде порошка их следует смешать с камфорой до добавления спирта. К смеси при растирании добавляют сначала спирт, а затем, не дожидаясь его испарения, двукратное  или трехкратное  количество  воды.

 Rp.: Camphorae 1,5

Natrii bromidi 2,0

Adonisidi 10 мл

Agaue purifikatae 150 мл

MDS. По 2 столовые ложки 3 раза  в день.

Для изготовления суспензии по данной прописи вначале готовят раствор натрия бромида в воде, использую для этого концентрат 10 мл натрия бромида (1:5) и 140 мл воды очищенной. Камфору растирают в присутствии 15-20 капель спирта и 0,7-0,8 г камеди абрикосовой. После этого, не дожидаясь испарения спирта, добавляют при растирании 6-8 капель раствора натрия бромида, а затем прибавляют весь остальной раствор. Образовавшуюся суспензию сливают в отпускной флакон, в который предварительно отмеривают 10 мл адонизида.

б) Суспензии серы.

Приготовления суспензий серы требует особого подхода, так как это вещество является резко гидрофобным. Частицы серы, адсорбируясь на поверхности воздушных пузырьков, всплывают, образуя пенистый слой. Применение стабилизаторов, увеличивающих вязкость лекарства, не всегда целесообразно, так как уменьшают фармакологическую активность серы. Суспензии серы для наружного употребления (антисептическое средство, оказывающее кератолитическое действие) хорошо стабилизируются 0,1-0,2 г на 1 г серы. Однако если в состав прописи входят кислоты, соли тяжелых или щелочно-земельных металлов, то мыло в качестве стабилизатора серы использовать нельзя, так как при этом образуется нерастворимый осадок. Для стабилизации суспензий серы применяют калийное мыло в количестве 0,1-0,2 г от массы или карбоксиметилцеллюлозу. При отсутствии мыла серу растирают с глицерином, смачивающим ее, но при этом получаются малоустойчивые суспензии.

 Rp.: Sulfuris depurati 6,0

Glycerini 15,0

Aquae purifikatae 200 ml

MDS. Для смазывания кистей рук.

Отмеривают 15 г глицерина. В ступку помещают 6 г осажденной серы и тщательно растирают с 3-4 г глицерина, обладающего способностью смачивать серу. К полученной однородной массе добавляют 1 г медицинского мыла и смесь тщательно растирают с оставшимся количеством глицерина. После этого глицериновую суспензию смывают водой очищенной во флакон для отпуска, одновременно споласкивая флакон, в котором находился глицерин.

Суспензии таких препаратов, как сульфаниламиды и антибиотики, готовят с применением в качестве стабилизаторов метилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, твина-80.

1.8. Изготовление суспензий конденсационным методом.

Конденсационным методом суспензии могут быть получены:

• при замене растворителя,
• при изменении рН раствора,
• при высаливающем действии избытка одноименных ионов и других факторов.

Наиболее распространенным случаем образования суспензий конденсационным методом является добавление к водному раствору этанольных растворов, жидкостей, содержащих этанол, эфир (настойки, жидкие экстракты) и т.п. Имеет место смена растворителя. Из этанольного раствора начинают выделяться вещества, нерастворимые в воде и более разбавленных растворах этанола, и, наоборот, из водного раствора – нерастворимые в этаноле и водно-этанольных растворах. Объясняется это тем, что по отношению к изменившейся дисперсионной среде, концентрация веществ  становится насыщенной и даже пересыщенной. 
Для образования мелкодисперсного осадка необходимо, чтобы скорость образования центров кристаллизации превышала скорость роста кристаллов. Это достигается при добавлении к большему объему жидкости меньшего объема жидкости с иной растворяющей способностью дисперсионной среды. 
Кроме того, жидкости, содержащие этанол добавляют к водному раствору в порядке увеличения концентрации этанола (см. приказ № 308 от 21.10.97).  
С целью уменьшения возможности выделения в виде грубодисперсного осадка слабых оснований из их солей, все другие компоненты следует добавлять в порядке постепенного возрастания значения рН и, наоборот, для слабых кислот – в порядке постепенного снижения рН. 
Другим примером получения суспензий конденсационным методом является образование осадка в результате химического взаимодействия между порознь растворимыми веществами.

Конденсационный метод нашел широкое применение в аптечной практике. С его помощью суспензии получаются в результате химического взаимодействия растворенных веществ или замены растворителя, чаще всего при добавлении к водным растворам настоек и жидких экстрактов. При приготовлении суспензий конденсационным методом используют технологические приемы, обеспечивающие получение взвешенных тонко диспергированных частиц.

Пример:

Rp: Solutionis Calcii chloride 4 %-100 ml

Natrii benzoatis 4,0

M.D.S. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

В данном примере в результате взаимодействия между кальция хлоридом и натрия бензоатом выделяется в осадок кальция бензоат,  растворимость которого равна 1:40. С целью получения более тонкой суспензии необходимо смешать растворы указанных солей. Для этого во флакон для отпуска отмеривают 40 мл воды очищенной, 20 мл 20 %-ого раствора кальция хлорида и 40 мл 10 %-ого раствора натрия бензоата. Смешивают, укупоривают, оформляют.

Одной из разновидностей конденсационного метода является способ получения суспензий, основанный на разведении водой или водными растворами жидких экстрактов и настоек. При этом концентрация спирта значительно понижается, и наблюдается выпадение в осадок экстрактов или настоек веществ, растворимых в крепком спирте, но не растворимых в слабом (концентрация менее 20 %) и в воде. В результате такого процесса образуются так называемые мутные микстуры. При изготовлении суспензий следует помнить, что спиртовые извлечения из растительных материалов, к числу которых относятся настойки и жидкие экстракты, часто содержат сложные комплексы разнообразных растворимых и нерастворимых в воде компонентов, имеющих непостоянный состав. К трудно растворимым или нерастворимым в воде экстрактивным веществам, входящим в состав многих настоек и жидких экстрактов, относятся эфирные масла, смолы, стеарины, воск, жиры, хлорофилл и другие. В спиртовых растворах эти вещества обычно находятся в состоянии истинных растворов. Однако при разведении водой концентрация спирта понижается, растворимость водонерастворимых веществ уменьшается, и они выделяются из раствора, образуя гетерогенные среды. В зависимости от условий замены одного растворителя другим, количества и свойств водонерастворимых веществ их выделение происходит различно и приводит к образованию систем с различной степенью дисперсности. Следует помнить, что настойки добавляют к водным растворам в последнюю очередь малыми порциями. Если прописаны настойки, приготовленные на спирте разной крепости, то их добавляют к микстуре в порядке возрастания крепости спирта, то есть вначале добавляют настойки, приготовленные на спирте более слабой концентрации, а затем - на более крепкой. Такой порядок добавления настоек обеспечивает их постепенное разбавление и получение более тонкой взвеси. Густые экстракты обычно добавляют в виде растворов в спиртоводоглицериновой смеси (1:3:6). При использовании густого экстракта последний отвешивают на кусок фильтровальной бумаги и прикладывают ее к пестику. На бумагу капают 2-3 капли подходящего растворителя, и экстракт переносят в ступку, в которую было предварительно внесено несколько капель того же растворителя. Полученную смесь растирают, понемногу добавляя микстуру. Сухие экстракты сначала растирают в ступке с растворителем, а затем микстурой во флакон для отпуска.