Роль макрофагов в воспалительном процессе

В фаголизосомах начинается переваривание поглощенного объекта. Необходимо отметить, что одни лизосомальные ферменты не могут обеспечить достаточного киллерного действия. Эффективность фагоцитоза возрастает, когда в процесс подключается так называемая кислородная система. При фагоцитозе повышается потребление кислорода, причем столь резкое, что его принято называть “респираторным взрывом”. Смысл столь резкого (до 10 раз) повышения потребления кислорода состоит в том, что он используется для борьбы с микроорганизмами. Происходит образование токсичных для микробов активных форм О₂ – перекиси водорода, гидроксильных радикалов, супероксидного аниона, синглетного кислорода. Эти высокоактивные соединения вызывают перекисное окисление липидов, белков, нуклеиновых кислот, углеводов и при этом повреждают построенные из этих веществ клеточные структуры микроорганизмов. Особенно легко окисляются ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав клеточных мембран. Кислородный механизм пускается в ход, когда рецептор фагоцита приходит в контакт с объектом фагоцитоза. Эффективность действия такого окислителя, как Н₂О₂, еще более возрастает, когда оно сочетается с действием миелопероксидазы и одного из галоидов (иона хлора или иода). Взаимодействие Н₂О₂, миелопероксидазы и хлора приводит к окислению ионов хлора и образованию гипохлорной кислоты, которая разрушает сульфгидрильные группы микробных ферментов, пептидные элементы клеточных мембран.

      Конечно, в этой ситуации фагоцит и сам  подвергается агрессивному действию названных веществ, но он обладает мощным механизмом, благодаря которому избыточного накопления активных форм кислорода не происходит. Защитную роль при этом играют прежде всего два фермента: глютатионпероксидаза и глютатионредуктаза, роль которых заключается в том, что первый переносит водород на окисленный глютатион, а второй – снимает этот водород и передает его на Н₂О₂, в результате чего образуются две молекулы воды.

      Определенную  роль играет каталаза, выводящие из клеток избыток перекиси водорода. Супероксидный анион обезвреживается особым ферментом - супероксиддисмутазой. У фагоцитов имеются и другие не связанные с кислородом (кислороднезависимые) механизмы борьбы с микроорганизмами. К ним относятся: лизоцим, разрушающий мембраны бактерий; лактоферрин, конкурирующий за ионы железа и, наконец, дефензины (белки со структурой насыщенной аргинином), катионные белки, нарушающие структуру мембран микроорганизмов. Совместное действие механизмов обеих групп приводит к разрушению объектов фагоцитоза.

Однако  наряду с завершенным фагоцитозом в микрофагах наблюдается, например, при некоторых инфекциях фагоцитоз незавершенный или эндоцитобиоз, когда фагоцитированные бактерии или вирусы не подвергаются полному перевариванию, а иногда даже начинают размножаться в цитоплазме клетки. Эндоцитобиоз объясняют недостатком или даже отсутствием в лизосомах макрофагов антибактериальных катионных белков, что снижает переваривающую способность лизосмальных ферментов. Фагоцит, поглотивший бактерии, но не способный их переварить становится переносчиком инфекции по организму, способствует ее дессиминации. 
 
 
 
 
 
 

      4.3. Пролиферация и  завершение процесса. 

Воспаление  всегда начинается с повреждения  и гибели клеток. Но на определенном этапе инфильтрация, нагноение и связанные с ними процессы протеолиза и некроза приостанавливаются и на передний план выступают процессы восстановления. В соответствии с этим меняются и клеточный состав воспалительного инфильтрата. Полиморфно-ядерные лейкоциты постепенно исчезают (гибнут), а доминирующими становятся мононуклеары – моноциты и лимфоциты. Роль моноцитов заключается в том, что они, как и тканевые макрофагы, поглощают переваривают погибшие клетки, а также продукты распада, возникающие при альтерации. Лимфоциты обеспечивают гуморальный иммунитет.

      По  мере очищения очага В. наступает пролиферация (от лат. proliferatio – размножение) – интенсификация деления фибробластов и образования ими стромы соединительной ткани (коллагеновых структур для замещения в очаге В. дефектов ткани вследствие первичной и вторичной альтерации). Продуктивную или пролиферативную стадию В. иногда называют стадией репарации, что более точно, и указывает на суть процесса в этот период, а также на биологическое значение В., связывающего между собой результат повреждающего действия чрезвычайного раздражителя с процессами репарации. Пролиферацию завершает инволюция рубца, то есть уничтожение и элиминация лишних коллагеновых структур. Основные клеточные эффекторы пролиферации – это активированные мононуклеарные фагоциты, фибробласты и иммунокомпетентные клетки. Фибробласты в очаге В. образуют и высвобождают коллаген и энзим коллагеназу, ответственный за формирование коллагеновых структур стромы соединительной ткани. Кроме то они образуют фибронектин, определяющий миграцию, пролиферацию и адгезию фибробластов. Мононуклеары и лимфоциты секретируют цитокины как стимулирующие, так и подавляющие эти функции фибробластов. Нейтрофилы, как клеточные эффекторы В., влияют на пролиферацию, секретируя тканеспецифические ингибиторы, взаимодействующие по принципу обратной связи.

     Одновременно  с процессом пролиферации и даже несколько опережая его, идет процесс  активного погашения воспалительного процесса, что проявляется ингибицией ферментов, дезактивацией В., детоксикацией и выведением токсических продуктов. Активность клеток В. тормозится разными механизмами. Что касается ингибиторов, то в этом отношении важнейшую роль играют a₂-макроглобулин, a-антихимотрипсин, антитромбин III и a₂-антиплазмин. Они являются главными ингибиторами кининобразующих ферментов крови и таким образом устраняют их влияние: расширение и повышение проницаемости сосудов. Кроме того, она являются главными ингибиторами системы коагуляции, фибринолиза и комплемента, ингибируют элластазу и коллагеназу лейкоцитов и тем самым предохраняют от разрушения элементы соединительной ткани. В прекращении разрушительных влияний при В. важную роль играет и устранение свободных радикалов. Внутри клеток свободные радикалы нейтрализуют супероксиддисмктаза, а в экстрацеллюлярной фазе – церулоплазмин, катализирую реакцию НО₂+НО₂—Н₂О+О₂.

     Изменения взаимоотношение между клетками. Они перестают вырабатывать одни медиаторы и начинают синтезировать другие. Теперь на тот же медиатор клетка может дать совсем другой ответ, потому что на ее поверхности появляются совсем  другие рецепторы, а прежние проникают внутрь (интернализация). Гистамин – типичный медиатор В., но его эффект в конце В. может стать совсем иным, чем вначале. Оказалось, что это зависит от того, какие рецепторы “выставлены” на эффекторных клетках (например, на эндотелиоцитах) в данный момент. Если это Н₁, то действие будет провоспалительное, а если Н₂, то – противовоспалительное.

     В инактивации клеток В., кроме местных  факторов, большую роль играют также  и общие факторы, в том числе  эндокринные. Гормон коры надпочечников кортизол тормозит синтез вазоактивных веществ в клетках, вызывает лимфопению, уменьшает число базофилов и эозинофилов. Кроме того, он стабилизирует мембраны лизосом, угнетает выработку интерлейкина-1. Что же касается фагоцитарной активности, то она к концу В. возрастает. Благодаря этому зона В. освобождается от некротизированный клеток, чуждых и токсических веществ.

     Таким образом, в конце В., в деле его  завершения решающую роль играют две  клетки: фибробласт и эндотелиоцит. Два процесса совершаются в этот период: заселение зоны фибробластами и неоангиогенез, т.е. образование новых кровеносных и лимфатических сосудов. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

5. Монокины

Монокины –  клеточные медиаторы воспаления, которые образуются моноцита-ми/макрофагами  на фоне антигенной стимуляции, а некоторые монокины мо-гут продуцироваться другими клетками (лимфоцитами, гепатоцитами, гли-альными клетками и др.) (Фрейдлин И.С.,1984; Паркер Ч.В.,1989). В настоя-щее время известно более 100 биологически активных веществ, секретируе-мых моноцитами/макрофагами, классификация которых приведена ниже.

1. Протеазы: активатор  плазминогена, коллагеназа, эластаза, ангиотензин конвертаза.

2. Медиаторы  воспаления и иммуномодуляции:  ФНО, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ10,ИЛ-12, ИЛ-15, интерферон, лизоцим, фактор активации нейтро-филов, компоненты комплемента С, С2, С3, С5.

3. Факторы роста:  КСФ-ГМ, КСФ-Г, КСФ-М, фактор роста  фибробластов, трансформирующий фактор  роста. 

4. Факторы свертывающей  системы и ингибиторы фибринолиза: Y,YII, IX, X, ингибиторы плазминогена, ингибиторы плазмина.

5. Адгезивные  вещества: фибронектин, тромбоспондин,  протеогликаны. Далее приводится  характеристика некоторых монокинов,  играющих важную роль в индукции  воспалительной реакции. 

ИЛ-1 представляет собой полипептидный цитокин  с молекулярной массой 15 килодальтон, высвобождается активированными моноцитами, В-лимфоцитами, тканевыми макрофагами, микроглиальными, мезангиальными и др. клетками. ИЛ-1 впервые был описан в 1972 году I. Gery и B. Waksman. ИЛ-1 существует в двух биологических формах: растворимой и связанной с мембраной моноцитов/макрофагов Синтез ИЛ-1 ко-дируется двумя генами, следствием чего является образование двух медиато-ров - ИЛ-1 и ИЛ-1, обладающих сродством к одному и тому же рецептору . ИЛ-1 обладает комплексом биологических эффектов – является эндопиро-геном и, соответственно, обусловливает развитие лихорадки при воспалении, стимулирует выход ПЯЛ из костного мозга, увеличивает образование и осво-бождение ими коллагеназы, вызывает экспрессию эндотелиально-лейкоцитарных адгезивных молекул (ЭЛАМ) на поверхности эндотелиоци-тов и лейкоцитов, способствует краевому стоянию лейкоцитов и стимулирует процесс их эмиграции.

ИЛ-1 вызывает экзоцитоз  лизосомальных ферментов и свободных кислородных радикалов фагоцитами, которые подвергают деструкции нежизнеспособные клеточные элементы и бактериальные клетки.

ИЛ-1 является фактором клеточного роста, он усиливает пролиферацию фибробластов и повышает образование  коллагена.

ИЛ-1 в качестве флогогена вызывает дегрануляцию тучных клеток с высвобождением медиаторов воспаления, активирует эндотелиоциты, стимулирует продукцию простациклина. ИЛ-1 действует на гипоталамо-гипофизарную систему, стимулирует секрецию АКТГ, СТГ, играет важную роль в развитии системной иммунной реакции.

К числу монокинов помимо ИЛ-1 относятся колониестимулирующий фактор, интерферон, фактор хемотаксиса лимфоцитов, бактерицидный фактор, цитолитический фактор и др.

Колониестимулирующие  факторы (КСФ) – гликопротеины, влияющие на образование, дифференциацию и функции  гранулоцитов и клеток системы мононуклеарных фагоцитов (Шанин В.Ю., 1996).

Различают несколько  разновидностей КСФ: гранулоцитарный КСФ, гранулоцитарно-макрофагальный КСФ и мульти-КСФ (ИЛ-3).

КСФ образуются и в условиях нормы и возбужденными  в зоне воспаления клеточными элементами.

Гранулоцитарный КСФ, кодируемый геном 17-й хромосомы, обра-зуется эндотелиальными клетками, фибробластами, макрофагами. Совместно  с ИЛ-3 гранулоцитарный КСФ увеличивает  содержание в циркулирующей крови  мегакариоцитов и юных форм гранулоцитов.

Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ кодируется геном 5-й хромосомы, секретируется эндотелиоцитами, фибробластами  и фагоцитами, увеличивает содержание моноцитов в циркулирующей крови.

Мульти-КСФ, или  ИЛ-3 образуется Т-лимфоцитами, кодируется геном 5-й хромосомы, стимулирует образование гранулоцитов, макрофагов, эозинофи-лов, усиливает пролиферацию тучных клеток.

Следует отметить, что в одном из последних детальных обзоров, касающихся состояния иммунной системы в норме и патологии, представлен более широкий перечень цитокинов – факторов роста, продуцируемых эндотелием, фибробластами, адипоцитами костного мозга, макрофагами. Среди них М-СSF (моноцитколоние стимулирующий фактор), G-CSF (гранулоцитколониестимулирующий фактор). Последний цитокин действует дистантно из очага воспаления, обусловливая развитие нейтрофильного лейкоцитоза при воспалительном процессе.

ИЛ-7 продуцируется  клетками стромы костного мозга, поддерживает дифференцировку и пролиферацию развивающихся В-лимфоцитов.

ИЛ-9 поддерживает пролиферацию клеток-предшественников тучных клеток в костном мозге.

ИЛ-11 продуцируется  клетками стромы костного мозга, стимулирует  про-цессы пролиферации и дифференцировки  клеток мегакариоцитарного ряда.