Роль макрофагов в воспалительном процессе

Все приведенные  выше стадии развития клеток составляют четыре основных класса, или компартмента, гемопоэза:

• I класс — СКК - стволовые клетки крови (плюрипотентные, полипотентные);
• II класс — КОЕ-ГЭММ и КОЕ-Л - коммитированные мультипотентные клетки (миелопоэза или лимфопоэза);
• III класс — КОЕ-М, КОЕ-Б и т.д. - коммитированные олигопотентные и унипотентные клетки;
• IV класс — клетки-предшественники (бласты, напр.: эритробласт, мегакариобласт и т.д.).

Сразу отметим, что оставшиеся два класса гемопоэза  составляют созревающие клетки (V класс) и зрелые клетки крови (VI класс).

Эритропоэз у млекопитающих и человека протекает в костном мозге в особых морфофункциональных ассоциациях, получивших название эритробластических островков. Эритробластический островок состоит из макрофага, окруженного одним или несколькими кольцами эритроидных клеток, развивающихся из унипотентной КОЕ-Э, вступившей в контакт с макрофагом. КОЕ-Э и образующиеся из нее клетки (от проэритробласта до ретикулоцита) удерживаются в контакте с макрофагом его рецепторами.

У взрослого  организма потребность в эритроцитах обычно обеспечивается за счет усиленного размножения эритробластов. Но всякий раз, когда потребность организма в эритроцитах возрастает (например, при потере крови), эритробласты начинают развиваться из предшественников, а последние — из стволовых клеток.

В норме из костного мозга в кровь поступают только эритроциты и ретикулоциты.

Моноцитопоэз  – процесс образования моноцитов, протекает в красном костном  мозге и описывается последовательностью:

СКК -> КОЕ –ГЭММ -> КОЕ-ГМ -> КОЕ-М -> монобласт -> промоноцит -> моноцит

Промоноцит –  сравнительно крупная клетка (диаметром 12-18 мкм) с большим светлым ядром, в котором располагается 1-2 ядрышка. Базофильная цитоплазма содкржит умеренно развитую грЭПС, полисомы, митохондрии, центриоли и крупный комплекс Гольджи, от которого отделяются незрелые азурофильные гранулы. Промоноциты делятся и постепенно дифференцируются в моноциты.

Моноциты покидают костный мозг вскоре после формирования, не образуя резервного костномозгового  пула. Выделяясь в синусы костного мозга, они попадают в кровь, в которой циркулируют от 8ч до 3-4 суток, а затем через стенку сосудов мигрируют в ткани. Лишь около 5% моноцитов циркулируют в крови, остальные находятся во внесосудистом пуле. В тканях они превращаются в различные виды макрофагов и в дендритные антиген – представляющие клетки.

2.3.Регуляция гемопоэза

Кроветворение регулируется:

• факторами роста, обеспечивающими пролиферацию и дифференцировку СКК и последующих стадий их развития,
• факторами транскрипции, влияющими на экспрессию генов, определяющих направление дифференцировки гемопоэтических клеток,
• витаминами, гормонами.

Факторы роста  включают колониестимулирующие факторы (КСФ), интерлейкины и ингибирующие факторы. Они являются гликопротеинами, действующими и как циркулирующие гормоны, и как местные медиаторы, регулирующие гемопоэз и дифференцировку специфических типов клеток. Почти все факторы роста действуют на СКК, КОЕ, коммитированные и зрелые клетки. Однако отмечаются индивидуальные особенности действия этих факторов на клетки-мишени.

КСФ действуют  на специфические клетки или группы клеток на различных стадиях дифференцировки. Например, фактор роста стволовых  клеток влияет на пролиферацию и миграцию СКК в эмбриогенезе. В постнатальном  периоде на гемопоэз оказывают влияние несколько КСФ, среди которых наиболее изучены факторы, стимулирующие развитие гранулоцитов и макрофагов (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ), а также интерлейкины.

Большинство указанных  факторов выделено и применяется  для лечения различных болезней. Для получения их используются биотехнологические методы.

Дифференцировка полипотентных клеток в унипотентные определяется действием ряда специфических  факторов, поэтинов — эритропоэтинов (для эритробластов), гранулопоэтинов (для миелобластов), лимфопоэтинов (для лимфобластов), тромбопоэтинов (для мегакариобластов).

Большая часть  эритропоэтина образуется в почках. Его образование регулируется содержанием  в крови кислорода, которое зависит  от количества циркулирующих в крови  эритроцитов. Снижение числа эритроцитов  и соответственно парциального давления кислорода, является сигналом для увеличения продукции эритропоэтина. Эритропоэтин действует на чувствительные к нему КОЕ-Э, стимулируя их пролиферацию и дифференцировку, что в конечном итоге приводит к повышению содержания в крови эритроцитов.

Тромбопоэтин  синтезируется в печени, стимулирует  пролиферацию КОЕ-МГЦ, их дифференцировку  и образование тромбоцитов.

Ингибирующие  факторы дают противоположный эффект, т.е. тормозят гемопоэз; их недостаток может быть одной из причин лейкемии, характеризующейся значительным увеличением числа лейкоцитов в крови. Выделен ингибирующий лейкемию фактор (ЛИФ), который тормозит пролиферацию и дифференцировку моноцитов-макрофагов.

Витамины необходимы для стимуляции пролиферации и дифференцировки  гемопоэтических клеток. Витамин В12 поступает с пищей и соединяется с внутренним фактором (Касла), который синтезируется париетальными клетками желудка. Образуемый при этом комплекс, в присутствии ионов Са2+, соединяется с рецепторами эпителиоцитов подвздошной кишки и всасывается. При всасывании в эпителиоциты поступает лишь витамин В12, а внутренний фактор освобождается. Витамин В12 поступает с кровью в костный мозг, где влияет на гемопоэз, и в печень, где может депонироваться. Нарушение процесса всасывания при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта может служить причиной дефицита витамина В12 и нарушений в гемопоэзе.

3. Моноциты 

Моноциты - наиболее крупные (12-20 мкм) клетки крови. Форма ядра разнообразная, от круглой до неправильной с многочисленными выступами и углублениями поверхности. Хроматиновая сеть в ядре имеет рыхлое строение. Моноциты обладают резко выраженной способностью к окрашиванию, амебойдному движению и фагоцитозу, особенно остаток клеток, чужеродных мелких тел и т. д. 
       Моноциты составляют от 2 до 10 % всех лейкоцитов, способны к амебовидному движению, проявляют выраженную фагоцитарную и бактерицидную активность. Они фагоцитируют до 100 микробов, в то время как нейтрофилы - лишь 20-30. Моноциты появляются в очаге воспаления после нейтрофилов и проявляют максимум активности в кислой среде, в которой нейтрофилы теряют свою активность. В очаге воспаления моноциты фагоцитируют микробы, а также погибшие лейкоциты, поврежденные клетки воспаленной ткани, очищая очаги воспаления и подготавливая его для регенерации. За эту функцию моноциты называют дворниками организма. 
 
       Моноциты - самая большая клетка крови диаметром около 15 мкм. Поверхность ворсинчатая или гофрированная. У эмбрионов моноцит является первой клеткой, образующейся в желточном мешке. Выход моноцитов в кровь осуществляется около 72 часов. Общее количество циркулирующих моноцитов составляет 2 - 10% от всей популяции лейкоцитов. При этом только около 1% моноцитов крови пролиферируют и обладают выраженной фагоцитарной активностью.  
Некоторые моноциты покидают кровь случайными, невыясненными путями, а большинство - путем адгезии на стенках синусов в печени, селезенке и железах внутренней секреции. Данная популяция моноцитов взаимодействует с подлежащими эпителиальными клетками и является идеальным "стражем" этих органов от патогенов. Моноциты проходят стенку капилляров путем диапедеза и устремляются в очаги поражения.  
При переходе моноцитов из крови в ткани, большая их часть подвергается апоптозу, вследствие отсутствия в тканевом микроокружении необходимых факторов защиты от апоптоза. 
Моноциты трансформируются в макрофаги, увеличиваясь в размерах в 5-10 раз, диаметром 25-50 мкм. Клетки с большим количеством ламеллоподий и микроворсинок. При этом резко возрастает фагоцитарная активность, снижается содержание гидролитических ферментов в лизосомах, уменьшается количество митохондрий. В тканях резидентные макрофаги могут находиться до нескольких месяцев и вынуждены выбирать между двумя возможностями: либо стать "фиксированными", либо вновь трансформироваться в блуждающую клетку. 
        Моноциты, составляющие около 5% лейкоцитов крови, находятся в циркуляции около 1 сут., а затем поступают в ткани, формируя популяцию тканевых макрофагов, количество которых в 25 больше, чем моноцитов. К ним относятся купферовские клетки печени, микроглия центральной нервной системы, остеокласты костной ткани, макрофаги легочных альвеол, кожи и других тканей. Много макрофагов во всех органах иммунной системы. Тканевые макрофаги - клетки с округлым или почковидным ядром имеют диаметр 40-50 мкм. Цитоплазма содержит лизосомы с набором гидролитических ферментов, обеспечивающих переваривание любых органических веществ и выделение бактерицидного аниона кислорода. Макрофаги функционируют как фагоциты. Они продуцируют растворимые вещества, регулирующие другие клетки иммунной системы, из которых наиболее изучен ИЛ-1, активирующий лимфоциты. На мембране макрофага экспрессированы структуры, обеспечивающие способность отличать чужеродные субстраты от собственных. Маркер макрофага - белок СОН служит рецептором липополисахаридов бактерий. Макрофаг обладает пектиноподобными молекулами, соединяющимися с маннозными и фруктозными компонентами поверхности большинства микроорганизмов, что обеспечивает их контакты, лежащие в основе фагоцитоза. Участие макрофага в иммунном ответе состоит в том, что эта клетка фагоцитирует антиген-содержащие частицы, дезинтегрирует их, превращая белки в антигенные пептидные фрагменты. Последние в комплексе с собственными антигенами МНС II класса макрофаг передает Т-лимфоциту при прямом контакте с ним. При этом макрофаг продуцирует лимфокин ИЛ-1, который вызывает пролиферацию лимфоцитов, вступивших в контакт с антигенов что обеспечивает формирование клона этих клеток, осуществляющий развитие иммунологической реакции на антиген. 
Дендритные клетки составляют вторую группу АПК. Они близки к макрофагам, но не обладают фагоцитирующими свойствами. Э способствует сохранности поглощенных антигенов, которые могут быть полностью разрушены в ходе фагоцитоза. Дендритные клетки содержатся в крови, лимфе и во всех других тканях. Дендритные клетки эпителиальных тканей называют клетками Лангерганса, в лимфатических узлах и селезенке они составляют около 1 % всех клетов. Эти отростчатые мононуклеарные клетки в разных тканях имеют ней одинаковую форму и даже названия, однако все они обладают молекулами МНС II класса и способностью фиксировать антигены с формированием комплекса антиген-продукт МНС, представляемого Т-лимфоцитам.  
Дендритные клетки значительно более активны, чем макрофаги и В-клетки в индукции первичного иммунного ответа: в отличие от других АПК дендритные клетки могут представлять антиген покоящимся Т-лимфоцитам. Захват антигена дендритными клетками чаще всего происходит вне лимфоидных органов. После этого они мигрируют в лимфоидные образования, где происходит их контакт с Т-лимфоцитами и развитие дальнейших событий иммунного ответа. Этому способствуют стимулирующие воздействия на лимфоцит через контакт молекул В7-1 и ИЛ-2, экспрессированных на поверхности дендритных клеток, с молекулами CD40, находящимися на поверхности Т-лимфоцита. Дендритные клетки, как и большинство других клеток человека, обладают антигеном МНС I класса, необходимого для представления антигена CD8+ цитотоксическому Т-лимфоциту. Поэтому они являются также инициаторами цитотоксических реакций. Макрофаги быстро "расползаются" по организму в ответ на инфекцию, травму или поступление пищи. В кислой среде макрофаги обладают большей активностью, чем нейтрофилы.В целом моноциты и макрофаги образуют жесткую устойчивую систему, часто называемую мононуклеарно-фагоцитарной системой или РЭС (ретикулоэндотелиальной системой). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

4.Воспаление

4.1. Медиаторы воспаления

Известно, что разнообразные по происхождению  повреждающие факторы вызывают во многом стереотипный в своих проявлениях процесс, включающий местные изменения в виде альтерации тканей и составляющих их клеток, высвобождения физиологически активных веществ (так называемых медиаторов воспаления), что влечет за собой реакцию сосудов микроциркуляторного русла, повышения проницаемости стенок капилляров и венул, изменения реологических свойств крови, и ведет к экссудации и пролиферации. Такая неспецифичность изменения тканей при воздействии различных повреждающих факторов связана с реализацией их влияния через общий механизм, который и формирует основные проявления В.

     Установлено, что динамика воспалительного процесса, закономерный характер его развития в большей мере обусловлен комплексом физиологически активных веществ образующихся в очаге повреждения и опосредующих действие флогогенных факторов, получивших название медиаторов воспаления.

     К настоящему времени обнаружено большое  количество таких медиаторов, являющихся посредниками в реализации действия агентов, вызывающих воспаление. Высвобождаясь под воздействием повреждающего агента, медиаторы изменяют самые разнообразные процессы происходящие в тканях – тонус сосудов, проницаемость их стенок, эмиграцию лейкоцитов и других форменных элементов крови, их адгезию и фагоцитарную активность, вызывают боль и т.д.

     Существуют  различные походы к систематизации медиаторов воспаления. Их классифицируют по химической структуре, например, билогенные амины (гистамин, серотонин), полипептиды (брадикинин, каллидин, метиониллизилбрадикинин) и белки (компоненты системы комплемента, лизосомальные ферменты, катионные белки гранулоцитарного происхождения, монокины, лимфокины), производные полиненасыщенных жирных кислот (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены).

     По  происхождению медиаторы разделяют  на клеточные (гистамин, серотонин, гранулоцитарные факторы, монокины, лимфокины) и гуморальные или плазменные (С₃ и С₅ фракции комплемента, анафилотоксин, факторы свертывающей системы крови, некоторые кинины).

     Гуморальные медиаторы обычно характеризуются  генерализванными эффектами и спектр их действия шире, чем клеточных  медиаторов, эффекты котрых во многом локальны. В свою очередь клеточные  медиаторы могут быть разделены  по виду клеток, высвобождающих медиаторы воспаления (факторы полиморфно-ядерных лейкоцитов, монокины, лимфокины). Медиаторы воспаления по особенностям их выхода из клеток можно классифицировать на медиаторы нецитотоксического и цитотоксического высвобождения. В первом случае отмечается стимулированный через соответствующий рецептор клетки выход медиаторов путем физиологического экзоцитоза, во втором – происходит разрушение клетки, в результате чего медиаторы выходят из нее в окружающую среду. Один и тот же медиатор (гистамин или серотонин) может поступать в нее и тем и другим путем (из либроцита или тромбоцита).

     В зависимости от скорости включения  в процесс воспаления различают  медиаторы немедленного (кинины, анафилатоксины) и замедленного (монокины, лимфокины) типа действия. Выделяют также медиаторы непосредственного, или непрямого, действия. К первым относят медиаторы, которые в процессе самого раздражителя (гистамин, серотонин и др.), ко вторым – медиаторы, появляющиеся позднее, часто в результате действия первых медиаторов (фракции комплемента, гранулоцитарные факторы полиморфно-ядерных лейкоцитов).

     Разделение  медиаторов воспаления на группы в  известной мере условно. При разделении медиаторов воспаления на гуморальные и клеточные не учтено функциональное и структурное единство гуморальных и клеточных механизмов защиты организма от повреждающих воздействий. Так гуморальный медиатор брадикинин или фракции С₃ и С₅ – комплемента высвобождающиеся в плазме крови и действующие как медиаторы воспаления, стимулируют лаброциты, высвобождая клеточных медиатор гистамин. 

Основные  клеточные и гуморальные медиаторы  воспаления