Противогрибковые препараты

    Производные аллиламина и тиокарбомата ингибируют фермент эпоксидазу и нарушают превращение сквалена в ланостерол. Высокоактивные препараты этой группы (например, тербинафин) проявляют фунгицидное действие, которое объясняют накоплением очень больших количеств сквалена в клетке с последующим полным нарушением ее функции. Степень влияния аллиламинов на синтез стеролов зависит от вида гриба; в наибольшей степени к ним чуствительны дерматофиты и Candida/2/.

    5-Фторцитозин  (5-ФТЦ) характеризуется принципиально  другим механизмом действия, что  позволяет сочетать его с ингибиторами  синтеза эргостерола и с полиенами. Клетки гриба за счет цитозинпермеазы обеспечивают проникновение 5-ФТЦ в клетку, клеточная цитозиндезаминаза катализирует превращение 5-ФТЦ в активный метаболит 5-фторурацил, конкурентно замещающий урацил в РНК. Подавление синтеза РНК в клетке приводит к фунгистатическому эффекту. Одновременно в клетке идет образование 5- фтордезоксиуридинмонофосфата с последующим ингибированием тимидилатсинтетазы и подавлением синтеза ДНК, что приводит к цитотоксическому и антибактериальному эффектам. Тогда как в клетках макроорганизма нет ферментных систем, катализирующих превращение 5-ФТЦ в 5- фторурацил. 5-фторурацил для лечения микозов в настоящее время применяется нечасто, так как он медленно проникает в клетку гриба и одновременно высокотоксичен для макроорганизма. При длительном применении 5- 
ФТЦ некоторые представители кишечной микрофлоры могут приобретать способность вырабатывать ферменты, катализирующие превращение 5-ФТЦ в 5- фторурацил, что повышает риск развития побочных реакций в виде лейко- и тромбоцитопении, диспепсических расстройств, поражения печени/8/.

    Препараты, применяющиеся с целью общерезорбтивного действия.

    1)группа  полиеновых антибиотиков:

    Амфотерицин В - эффективен в отношении многих грибов. Характерной особенностью амфотерицина В по сравнению с другими современными противогрибковыми препаратами является его эффективность при глубоких и системных микозах. Он эффективен при ряде грибковых заболеваний, не поддающихся лечению другими средствами: бластомикозе, криптококкозе, кокцидиоидозе, гистоплазмозе, плесневых микозах и др., а также при хронических гранулематозных диссеминированных формах кандидоза/1/.

    Препарат  довольно токсичен, но в ряде случаев  его применяют в связи с  его большой эффективностью/1/.

    Пути  введения: ингаляционно(во флаконах по 50 000 ЕД - порошок), внутривенно(во флаконах по 50 000 ЕД с растворителем -5% раствором глюкозы), местно(мазь на вазелиновой основе 30 000 ЕД in 1,0 ). При введении в ЖКТ препарат практически не всасывается(возможно, происходит изменение химической структуры молекулы вследствие присоединения Н+ в кислой среде к двойным связям)/1/.

    При внутривенном введении возникают тошнота, рвота, озноб, диарея, температурные  реакции, головная боль, изменения электролитного состава крови, изменения ЭКГ. К  наиболее серьезным осложнениям  относятся: нефротоксический эффект и  гипокалемия. Унекоторых больных развивается анемия, возможно появление флебитов в месте введения/1/.

    Препарат  противопоказан больным с сахарным диабетом, при заболеваниях печени, почек, кроветворной системы, и в  случае индивидуальной непереносимости/1/.

    Амфоглюкамин- является производным амфотерицина В. По спектру действия аналогичен амфотерицину В, но выгодно отличается от него тем, что хорошо всасывается в ЖКТ и относительно хорошо переносится/2/.

    И амфотерицин В и амфоглюкамин неэффективны при дерматофитиях и кератомикозах/2/.

    Нистатин-действует на патогенные грибы и особенно на патогенные грибы рода Candida, а также на аспергиллы; в отношении бактерий неактивен. 
Применяют нистатин при кандидозе слизистых оболочек (рта, влагалища и др.), кожи и внутренних органов (желудочно-кишечного тракта, почек, легких ). С профилактической целью препарат назначают при длительном применении антибиотиков тетрациклинового ряда, левомицетина, неомицина и др., а также истощенным и ослабленным больным/2/.

    Нистатин малотоксичен; побочных явлений обычно не вызывает, при повышенной чувствительности к антибиотику возможны тошнота, рвота, понос, повышение температуры тела, озноб и др/1/.

    Пути  введения: per os (таблетки в оболочке по 250 000 и 500 000 ЕД), местно (суппозитории вагинальные и свечи по 250 000 и 500 000 ЕД; мазь по 
100 000 ЕД в 1,0); необходимо учитывать, что препарат плохо всасывается внутрь!/1/

    Леворин(леворина натриевая соль)-обладает химиотерапевтической активностью в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida и других. 
Является препаратом выбора при неэффективности нистатина/2/.

    Применяют леворин местно и внутрь. При поражении слизистых оболочек леворин назначают в виде водной взвеси ( 1: 500 ) для полоскания, для смачивания тампонов при лечении грибковых поражений влагалища; при поражении ЖКТ и кандидоносительстве назначают покрытые оболочкой таблетки по 500 000 ЕД; для лечения кандидозов половых органов у женщин назначают суппозитории, содержащие по 250 000 ЕД леворина; при кандидозных поражениях кожи применяется мазь, содержащая 500 000 ЕД в 1,0/1/.

    Имеются данные о некоторой эффективности  леворина при лечении аденомы предстательной железы у мужчин (уменьшение дизурических явлений, субъективное улучшение, уменьшение размеров аденомы)/1/.

    Леворин противопоказан при болезнях печени, при острых заболеваниях 
ЖКТ негрибковой этиологии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при беременности/1/.

    Побочное  действие леворина -тошнота, кожный зуд, дерматит, диарея.Осторожность необходима при назначении больным с бронхиальной астмой, а также с индивидуальной чувствительностью к леворину/1/.

    Леворина натриевая соль действует подобно леворину, но при растворении в воде образует коллоид, который может использоваться при лечении кандидозного поражения легких( введение препарата осуществляется ингаляционно)/1/.

    Нистатин и леворин неэффективны при мукорозах, риноспоридиозах, дерматофитии, кератомикозах/2/.

    Микогептин-активен в отношении возбудителей глубоких системных микозов и дрожжеподобных грибов( кокцидиоидоз, гистоплазмоз, криптококкоз, аспергилез, кандидоз)/2/.

    Применяют микогептин внутрь в таблетках по 50 000 и 100 000 ЕД. При лечении наружных проявлений микозов (межпальцевые эрозии, хейлиты, поражения складок кожи и наружных половых органов) применяется мазь, содержащая 15 000 ЕД в 1,0/1/.

    При приеме препарата внутрь возможны нарушения  со стороны ЖКТ, почек, аллергические  реакции/1/.

    Препарат  противопоказан при индивидуальной непереносимости, нарушении функции  почек, заболеваниях ЖКТ негрибковой  этиологии/1/.

    Неэффективен  при риноспоридиозе, кератомикозах, дерматофитии/2/.

    Примицин-также относится к полиенам. Применяется в виде 0,2% геля при гнойных ранах, ожогах и других кожных поражениях/1/.

    Механизм  действия полиеновых антибиотиков:

    Полиены необратимо связываются со стероловыми компонентами клеточной мембраны, что приводит к функциональному поражению клетки и, наконец, к некрозу(вполне возможно, что полиены, связываясь со стиролами биологических мембран, делают последние более хрупкими, так как нарушают трансмембранный транспорт, взаимодействуя с липидными переносчиками, находящимися в мембране/2/.

    2)группа  производных имидазола:

    Кетоконазол(низорал, ороназол)-важной особенностью препарата является его высокая избирательная активность в отношении дерматофитов, дрожжей и плесеней, возможность перорального применения благодаря его низкой токсичности и хорошей растворимости в кислой среде желудка, а также его способность избирательно накапливаться в волосяных фолликулах кожи, в потовых и сальных железах/3/. Назначают препарат при дерматомикозах и онихомикозах, вызванных бластомицетами; микозе волосистой части головы; влагалищном микозе; бластомицетоме полости рта и ЖКТ, мочеполовых органов и других микозах внутренних органов. Профилактически может применяться для предупреждения грибковых инфекций при пониженной иммунологической резистентности организма./1/

    В терапевтических концентрациях  кетоконазол действует как фунгистатик, поэтому полная стерилизация органов при клиническом выздоровлении может не достигаться, что создает возможность рецидивов./3/

    Имеются данные об эффективности кетоконазола при некоторых гормоназависимых формах рака предстательной железы. Эффект обусловлен ингибированием образования андрогенов./1/

    Применение: внутрь( таблетки по 0,2 г), также в некоторых случаях применяется эмульсия( 1 таб разводится в 5 мл 4,5% раствора борной кислоты)./1/

    При приеме кетоконазола возможны рвота, понос, гепатиты( повышение уровня трансаминаз крови у 10% больных). Серьезным осложнением является дозазависимое ингибирование кетоконазолом синтеза тестостерона (у больных наблюдаются гинекомастия, нарушения менструального цикла, олиго- или аспермия, импотенция; возможно нарушение синтеза кортикостероидов, однако клиника недостаточности функции надпочечников наблюдается редко); препарат практически не вызывает индукции микросомальных ферментов печени. Также при применении препарата могут наблюдаться головная боль, кожный зуд, сонливость, артралгия, алопеция./1/

    Механизм  действия кетоконазола заключается в подавлении цитохрома Р- 
450 и цитохрома С-оксидазы возбудителя, что приводит к избирательному торможению биосинтеза эргостеролов, входящих в состав клеточной стенки гриба, и нарушению проницаемости последней, что в свою очередь способствует внутриклеточному накоплению препарата и изменению текучести мембран растущей клетки гриба./2/

    Миконазол-действует на дерматомицеты, дрожжи и др.Плохо всасывается в желудке, в основном применяется местно( гель, содержащая в 1,0-20 мг миконазола, жидкость, содержащая в 1г 20мг препарата, а также спиртовой раствор кетоконазола)./1/

    После назначения per os в ЖКТ всасывается 25-30% препарата, максимальный уровень в сыворотке находится в пределах 1мкг/мл, 90% связывается с белками плазмы; препарат плохо проникает в СМЖ/3/.

    Ценность  препарата ограничена обилием побочных эффектов. При приеме кетоконазола могут развиваться тошнота, диарея, понос, аллергические явления, озноб. Препарат противопоказан при заболевании печени, почек, при беременности, кормлении грудью./1/

    Помимо  вышеперечисленных препаратов в  клинике применяются: сульконазол 
(применяют при поверхностном кандидозе и при отрубевидном лишае), вибуназол 
(в клинике препарат характеризовался хорошей переносимостью и высокой эффективностью при дерматомикозах, поверхностных формах кандидоза; некоторых системных микозах), изоконазол и бифоназол эффективны при поражениях, вызванных грибами рода Candida./1/

    Клотримазол( канестен, лотримин) - препарат достаточно эффективен как против системных так и против поверхностных микозов, но из-за высокой токсичности препарат применяется только местно. Обладает высокой активностью и применяется в основном при влагалищном кандидозе/2/.

    Механизм  действия имидазолов:

    Основной  механизм действия имидазолов заключается  в блокаде биосинтеза эргостеринов./2/

3) группа производных  триазола:

    Преимуществом веществ данной группы является их более высокая по сравнению с  имидазолами липофильность, высокая специфичность действия, возможность применения как перорально так и наружно./2/

    Флюконазол(дифлюкан, фторконазол)- Является ценным препаратом для лечения органных микозов. Оказывает фунгицидное действие на возбудителя криптококкоза(применяют также при криптококкоковом мененгите); широко применяется при системном кандидозе, для профилактики грибковых заболеваний при злокачественных новообразованиях, при трансплантации органов и др./2/

    Обычно  препарат хорошо переносится. Побочные реакции возможны менее чем у 5% больных. Возможны диарея, метеоризм, кожная сыпь. Не рекомендуется назначать флуконазол лицам с нарушением функции печени, почек, беременным, кормящим грудью./1/ Показано что препарат почти не влияет на продукцию половых гормонов/8/

    По  фармакокинетическим свойствам  препарат принципиально отличается от других азолов с системным действием. Флуконазол быстро абсорбируется из 
ЖКТ, характеризуется высокой степенью биодоступности (в пределах 85%) при введении per os и парентерально; он слабо связывается с белками плазмы, медленно выводится из организма ( период полураспада в плазме составляет 30 часов), хорошо проникает во все органы и ткани, в СМЖ ( до 60% от концентрации в крови при невоспаленных оболочках мозга, и до 80% - при воспалительных процессах)/3/. Также немалым преимуществом препарата является то, что он избирательно инактивирует энзимы грибов, оставаясь при этом относительно малотоксичным в отношении макроорганизма./2/