Противогрибковые препараты

    Об  исключительной эффективности препарата  в отношении вагинального кандидоза  можно судить по следующим данным: однократный прием пероральной дозы дифлюкана - 150 мг обеспечивает клинический эффект, который достигается при общепринятой схеме лечения низоралом по 400 мг в сутки в течении 5 дней./4/

    Интраконазол- в концентрации в 100 раз меньшей чем кетоконазол подавляет включение 14С-ацетата в эргостерин клеток гриба, что объясняется высоким сродством препарата к соответствующим ферментным системам. 
Активность препарата показана в опытах на мышах, морских свинках, кроликах при инфекциях, вызванных Candida, Aspergillus, Coccidioides immitis, 
Cryptococcys neoformans, Hystoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii при различных путях заражения (в том числе на моделях менингита) и введение препарата внутривенно и per os./2/

    Интраконазол по сравнению с кетоконазолом характеризуется лучшей биодоступностью (99-99,8%), более медленным выведением из организма ( Т 1/2 
- 17ч ), более широкими уровнями максимальных концентраций ( < 1 мкг/мл ), но такой же высокой степенью связывания с белками плазмы и плохим проникновением в СМЖ, в том числе при менингитах. Интраконазол хорошо проникает и распределяется в органах и тканях, где его концентрация в 2-5 раз выше уровня в плазме./3/

    Препарат  успешно применяется для лечения  поверхностных микозов, однако наибольшее значение имеет его активность при  системных микозах./2/

    Интраконазол малотоксичен, хорошо переносится больными, однако частота диспепсических реакций (тошнота) колеблется от 1 до 20%; транзиторный подъем уровня печеночных ферментов происходит без клинических симптомов гепатита. Препарат практически не влияет на метаболизм стероидов в макроорганизме. Вместе с тем при лечении интраконазолом рекомендуется контролировать возможные нарушения продукции половых гормонов/3,2/. 
Побочные реакции при лечении интраконазолом (5-8%) регистрируются в 3-5 раз реже, чем при назначении кетоконазола/3/

    Саперконазол - имеет широкий противогрибковый спектр, аналогичный другим азолам с системным действием, который сочетается с очень высокой активностью. Препарат может применяться как местно, так и парентерально/2,3/.

    Препарат  обеспечивает фунгицидные концентрации в крови при введении per os, хорошо проникает в СМЖ. Большее сродство к ферментным системам гриба позволяет предполагать меньшее влияние на метаболизм стероидов в организме./3/

    Введенте фтора в структуру производных триазола позволило существенно повысить активность соединений, главным образом благодоря повышению растворимости и оптимизации фармакокинетических свойств препаратов.

    Фторхинолоны - одни из наиболее демонстративных примеров. В случае фторконазола имеет место именно этот эффект при сравнении его биологической активности с кетоконазолом. Высокая противогрибковая активность препарата, по-видимому, также связана с наличием не только триазольных циклов, но и атомов фтора в молекуле/3/.

    4)группа  производных аллиламина:

    Тербинафин(ламизил) - препарат с широким спектром действия, активен в отношении дерматофитов, плесеней( в том числе и аспергилл ), диморфных грибов, с первичным фунгицидным действием и очень высокой активностью при системном применении на моделях поверхностных микозов - трихофитии и микроспории./1/

    Тербинафин хорошо всасывается из ЖКТ, не обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием и побочными эффектами, характерными для азолов./2/

    Препараты,применяющиеся как перорально и парентерально,так и местно.

    Препараты для лечения поверхностных микозов  включают антибиотик гризеофульвин(препарат применяется внутрь); производное нитрофенола - нитрофунгин; имидазолы- клотримазол, тербинафин; препараты йода- раствор йода спиртовой, калия йодид. Также применяются: ундециловая кислота, которая входит в состав таких мазей, как “Цинкудан”, “Ундецин”, микосептин, препарат анмарин( производное псоралена ), пластырь эпилиновый./1,3,4/

    1) группа антибиотиков:

    Гризеофульвин-эффективное противогрибковое средство,антибиотик, продуцируемый Penicillium nigricans. Оказывает фунгистатическое действие на различные виды дерматомицетов( трихофитоны, микроспорумы, эпидермофитоны ), неэффективен при кандидозе. Является одним из основных средств для лечения больных дерматомикозами./6/

    Из  ЖКТ препарат всасывается хорошо, максимальные концентрации в плазме обнаруживаются уже через 4-5 часов, а период полураспада составляет около 
20 часов. Препарат избирательно накапливается в клетках эпидермиса, которые образуют кератин, и, таким образом волосы и ногти приобретают устойчивость по отношению к грибам-дерматомицетам. Выводится препарат в основном почками и кишечником, метаболизируется в печени./6,7/

    Применяется: внутрь ( таблетки по 0,125 и суспензия- в 1мл содержится 
0,1г гризеофульвина ), местно ( 0,25% линимент )/1/.

    При применении гризеофульвина возможны тошнота, головокружение, изменение картины крови, явления дезориентации, крапивница.

    Противопоказания: лейкопения, заболевания печени и  почек, порфириновая болезнь, злокачественные новообразования, беременность, кормление грудью/1/.

    Механизм  действия гризеофульвина;

    По  мнению одних авторов фунгистатическое действие гризеофульвина связано с угнетением синтеза пептидогликана клеточной стенки грибов, другие утверждают, что данный препарат влияет на образование нуклеиновых кислот у грибов, третьи - что гризеофульвин взаимодействует с микротрубочками веретена деления, необратимо их разрушая и тем самым останавливая процесс деления/6,7/.

    2) группа производных  пиримидина и пиридина:

    Анкотил( 3,5-фторцитозин). Препарат обладает узконаправленным действием в отношении дрожжеподобных грибов ( C. albicans, C. neoformans, 
T. glabrata.), а также эффективен при кожных формах кандидоза, криптококкозе/7/.

    Препарат  хорошо всасывается в ЖКТ, практически  не оказывает токсического действия на организм, хорошо и быстро проникает  в спинномозговую жидкость. Недостатками препарата являются его быстрое  выведение из организма и выработка  устойчивости к нему у микроорганизмов/1,2,3,/.

    Переносится препарат хорошо. Из побочных действий изредка наблюдаются расстройства ЖКТ, аллергические явления. Анкотил противопоказан лицам с заболеваниями органов кроветворения/1/.

    Механизм  действия обусловлен нарушением синтеза  нуклеиновых кислот грибковой клетки. Под влиянием цитозиндезаминазы гриба препарат превращается в 5-фторурацил, который активно включается в синтез РНК гриба, что приводит к появлению в клетке дефектной РНК, которая в свою очередь приводит к необратимым нарушениям в метаболизме клетки/3/.

    Циклопироксоламин(циклопирокс, батрафен)-антимикотик широкого спектра действия, высокоактивен в отношении дерматомицетов, а также дрожжевых грибов, грамположительных и грамотрицательных бактерий, микоплазм и трихомонад. Фунгицидное действие препарата связано с подавлением трансмембранного транспорта аминокислот, К+ и фосфатов в растущих клетках грибов/2,8,9/

    Данный  препарат почти не оказывает токсического действия на организм, хорошо высвобождается из основы, избирательно накапливается  в эпидермисе и его дериватах/2/.

    Яритин - препарат для наружного применения, эффективен при неосложненых формах поверхностных дерматомикозах. Механизм действия препарата аналогичен вышеуказанному/1/.

    Далее перечисляемые группы препаратов относятся  к неспецифическим противогрибковым средствам ( данные вещества применяются и как бактериостатики и бактерициды ).

    3) группа производных  тиокарбаминовой  кислоты:

    Толциклат- высокоактивен в отношении дерматофитов, грибов рода 
Candida и плесневых грибов (A. niger). Толциклат обладает высокой способностью проникать через роговой слой за счет хорошей растворимости в липидах, и, кроме того препарат имеет высокое сродство к эпидермальным структурам человека и животных. Препарат нетоксичен, хорошо переносится больными, применяется в виде крема или мази/2/.

    Толнафтат( хинофунгин )- антимикотик узкого спектра действия, неэффективен против дрожжей. Применяют в виде кремов, мазей, присыпок для лечения поверхностных дерматофитий. По эффективности препарат сопоставим с клотримазолом и нистатином/2/.

    4)группа  производных нитрофенола:

    Нитрофунгин- комплексный препарат, содержащий нитрофенол. Назначают для лечения поверхностных микозов: эпидермофитии, трихофитии, грибковых экзем, кандидоза кожи и др. Применяется препарат в виде раствора/1,2/.

    Также применяются препараты: галопрогин, фенгифен и др. Данная группа препаратов эффективна не только против грибов, но и против грамположительной и грамотрицательной микрофлоры/2/.

    5)группа  производных ароматических(салициловой, бензойной и др.) и алифатических(лауриновой и ундециленовой) кислот:

    Препараты этой группы обладают неспецифической  фунгицидной и фунгистатической активностью и применяются в основном в качестве кератолитических средств, а также в составе комплексной терапии при лечении больных, страдающих разноцветным лишаем, эритразмой, поверхностными грибковыми поражениями и др.

    Салициловая кислота- применяется в виде присыпок, мазей, 1-5% спиртовых растворов или как один из компонентов противогрибковых и кератолитических средств. Ее производное N-бутил-4-хлорсалициламид входит в состав салифунгина/2,3/.

    Производные бензойной кислоты также широко применяются для лечения поверхностных  микозов (фитекс, содержащий 3,4,5- борилидинтриоксибензойную кислоту)/2/.

    Октицил- содержит производное циклопропанкарбоновой кислоты-2-октил- циклопропан карбоновой кислоты. Представляет маслянистую жидкость, плохо растворимую в воде. Применяется для лечения дерматофитий, эритразмы, отрубевидного лишая/2,3/.

    Ундициленовая кислота- включена в состав многих мазей и аэрозолей, растворов, присыпок: “ Ундецин”,” Цинкудан”,” Микосептин”,” Дустундан” и др./1/

    6) группа серосодержащих  препаратов:

    Гексилкарбонсульфид и Эсулан- препараты, содержащие эфир тиосульфаниловой кислоты. Эффективны при дерматофитиях и поверхностном кандидозе, но в значительной степени уступают другим противогрибковым средствам для наружного применения/2/.

    7) группа красителей( производные трифенилметана):

    В данную группу входят бриллиантовый  и малахитовый зеленый, кристаллический  фиолетовый, фуксин и др. Красители  оказывают специфическое фунгистатическое действие, взаимодействуя со структурами клеточной стенки гриба. Обычно красители применяют в виде спиртовых растворов, фуксин входит в состав фукорецина( жидкость Кастеллани)/1,2,3,5/.

    8)группа  производных имидазола:

    Бифоназол(микоспор) - характеризуется широким антимикотическим спектром - эффективен в отношении плесеней, дрожжевых и диморфных грибов. 
Также препарат действует на грампозитивную флору. По сравнению с другими азолами данный препарат более длительно задерживается в коже (до 40 - 72ч) и эффективен в отношении кандид/3/.

    К числу препаратов данной группы относятся  также оксиконазол, терконазол, тиоконазол, которые по эффективности хотя и уступают бифоназолу, но применяются более широко вследствие их меньшей токсичности. 
Также заслуживают упоминания такие препараты, как эконазол и изоконазол, для которых характерен более широкий спектр действия нежели у других препаратов данной группы/8,9/.

    Поисковые исследования в области синтетических антимикотиков.

    Поиск антимикотиков ведется широким фронтом в различных рядах химических веществ. К перспективным препаратам относятся:

    Азолы