Механизм возникновения и развития злокачественной опухоли

Возможность спонтанной регрессии является одним из необъяснимых свойств меланомы. Бывают случаи частичной или полной регрессии первичного очага меланомы при наличии растущих метастазов. В 2% случаев встречаются больные с метастазами меланомы без выявленного первичного очага. В очень редких случаях наблюдают полную спонтанную регрессию меланомы. 
Частота случаев, когда онкологическое заболевание диагностируется по наличию метастазов, а локализация первичной опухоли даже при тщательном патологоанатомическом исследовании неизвестна, составляет от 3 до 15% случаев от всех онкологических заболеваний. При этом локализация первичного очага определяется при жизни в среднем у 30–40% пациентов, на аутопсии патологоанатомы находят первичный опухолевый очаг чаще — в 60–70% случаев. Причины того, что даже на аутопсии не удается выявить первичный очаг, не установлены. Одним из возможных объяснений считается возможность развития спонтанной регрессии первичной опухоли, в том числе после диссеминации. Эта биологическая особенность хорошо документирована при злокачественной меланоме. Возможно, такая особенность связана с тем, что иммунная система подавляет рост первичной опухоли, но по непонятным причинам не способна воздействовать на метастазы.

Однако неприятной особенностью онкозаболевания с метастазами без выявленного первичного очага неоплазии является крайне быстрая прогрессия. Средняя продолжительность жизни пациентов без первичного очага опухоли, но с 3 и более очагами поражения (на их долю приходится приблизительно 40% подобных случаев) составляет всего 3 месяца.

Уникальные и неожиданные результаты при сборе статистики по раку молочной железы были получены в Норвежском институте здравоохранения, которые нашли подтверждение в ряде исследований коллег из США, сообщает информационное агентство Reuters по материалам публикации в Archives of Internal Medicine. Сравнив данные рентгеновских снимков молочных желез (маммограмм) за шестилетний период, медики отметили, что в ряде случаев злокачественные опухоли исчезали без какого-либо лечения. И на более поздних маммограммах невозможно было найти даже следов рака. Впервые показано, что бесследное исчезновение злокачественных опухолей может встречаться чаще, чем считалось ранее.

Исследование было проведено Гилбертом Уэлчем, Пером Хенриком Цалем и Яном Уллеваном.

Было проведено экспертное сравнение двух больших групп женщин в возрасте от 50 до 64 лет в течение двух последовательных шестилетних периодов обследования их молочных желез. Одна группа женщин (109 784 человека) начинала обследование в  период с 1992 по 1997 год. Вторая группа женщин (119 472 человека) обследовались в период с 1996 по 2001 год.

Впервые было документально показано, что в организме существуют эффективные естественные механизмы радикального самоизлечения от злокачественных опухолей.

3. Спонтанная регрессия  меланомы кожи

Редкая, но документально подтвержденная способность злокачественных опухолей человека самопроизвольно исчезать (излечиваться) представляет собой одну из малоизученных проблем клинической онкологии. Феномен самопроизвольного излечения у пациентов первичной опухоли, а также в некоторых случаях и ее метастазов получил название спонтанной регрессии заболевания. Определение СР впервые было предложено Стэвартом (Stewart, 1952) и означает частичное или полное исчезновение опухоли при отсутствии какого-либо лечения или при наличии такой терапии, которая не могла бы существенно изменить клиническое течение болезни. В свое время Эверсон и Коле (Everson, Cole, 1966) собрали в мировой литературе 176 наблюдений спонтанной регрессии злокачественных опухолей человека. Оказалось, что среди всех неоплазм, подвергающихся спонтанной регрессии меланома кожи занимает 3-е место (11%) после гипернефромы (18%) и нейробластомы (16 %).

У больных меланомой кожи клинически различают спонтанной регрессии только одной первичной опухоли, а также первичной опухоли и ее метастазов. И в том и в другом случае спонтанная регрессия может иметь частичный или полный характер. По данным литературы, среди всех больных меланомой кожи со спонтанной регрессией наиболее часто встречается частичная регрессия первичной опухоли. К более редким наблюдениям относятся случаи полной спонтанной регрессии первичной меланомы кожи. Наконец, феномен полной спонтанной регрессии заболевания у пациентов с распространенной (метастатической) формой меланомы кожи представляет собой казуистику, ибо общее число таких наблюдений в мировой научной литературе пока характеризуется только двузначной цифрой.

По данным ряда авторов, клинические и гистологические проявления частичной спонтанной регрессии наблюдаются у 10-56 % больных первичной меланомой кожи I стадии заболевания по Сильвену.

В отличие от частичной, частота полной спонтанной регрессии первичной меланомы кожи трудно поддается количественному учету. Это связано с тем, что какая-то, пока не известная нам, часть больных с полной регрессией первичной опухоли, при отсутствии в последующем метастазов этой самоизлечившейся меланомы кожи, остается вне зоны внимания врачей. Кроме того, у определенной части пациентов с полностью регрессировавшей меланомой кожи и развившимися впоследствии ее метастазами заболевание часто расценивается как метастатическая форма меланомы без клинически определяемой первичной опухоли. Таким образом, при полной спонтанной регрессии первичной меланомы кожи врачи-онкологи, как правило, наблюдают только тех больных, у которых СР первичной опухоли сопровождается дальнейшим прогрессированием опухолевого процесса, т. е. возникновением метастазов этой самоизлечившейся опухоли.

Бодурза собрал в мировой литературе за период с 1915 по 1976 г. 29 наблюдений полной спонтанной регрессии у больных меланомой кожи III стадии заболевания по Сильвену. На основании анализа этих данных авторы заключили, что полная спонтанной регрессии метастазов наблюдалась в среднем у одного из 400 таких пациентов. Отмечено, что у больных с распространенной формой меланомы кожи наиболее часто спонтанной регрессии подвергаются подкожные метастазы, реже - метастазы в лимфатических узлах. Крайне редко наблюдается регрессия метастазов в легких и печени.

Клинико-морфологические наблюдения ряда авторов показывают, что спонтанная регрессия первичной опухоли чаще имеет место у больных с „тонкой” меланомой кожи, т. е. при радиальной фазе ее роста. По данным некоторых специалистов, феномен спонтанной регрессии чаще встречается у мужчин, а также при локализации первичной меланомы на коже туловища.

Наши собственные наблюдения, а также данные некоторых специалистов показывают, что клиническое заключение о наличии спонтанной регрессии может основываться на следующих фактах.

1. На данных анамнеза об исчезновении нелеченого пигментного образования кожи.

2. На наличии воспалительной инфильтрации мягких тканей в области опухоли.

3. На присутствии рубцевания в первичной меланоме кожи.

4. На определении нескольких единичных фокусов роста меланомы, симулирующих мультицентричность.

5. На присутствии очагов депигментации кожи в области первичной опухоли.

6. На возникновении метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли.

Гистологические признаки спонтанной регрессии первичной меланомы кожи описаны многочисленными авторами. Они характеризуются отсутствием клеток меланомы в базальных слоях эпидермиса, наличием меланинсодержащих макрофагов в дерме, поверхностной воспалительной дермальной реакцией с наличием гистиоцитов, лимфоцитов и макрофагов, реактивной дермально-сосудистой пролиферацией, интерстициальным отеком и репаративным фиброзом дермы, а также замещением части опухоли лимфоплазмогистиоцитарным инфильтратом. К вышеперечисленным гистологическим признакам спонтанной регрессии, по нашему мнению, следует добавить так называемую инконтиненцию пигмента, т. е. наличие глыбок внеклеточного свободно лежащего меланина в дерме, глубже инвазивной части опухоли. Феномен инконтиненции пигмента свидетельствует о том, что в глубоких отделах меланомы кожи произошло частичное ее самоизлечение с резорбцией клеток и отложением внеклеточного меланина в дерме.

Причины возникновения спонтанной регрессии как первичной меланомы кожи, так и се метастазов пока изучены недостаточно. По-видимому, в реализации этого феномена большую роль играют иммунологические механизмы. Определенное значение имеет травма первичной опухоли с последующим ее инцифированием, что сопровождается нарушением связи между опухолевыми клетками и близлежащими тканями и возникновением иммунологических реакций.

Собственные клинические наблюдения и данные литературы позволяют заключить, что факторами, способствующими спонтанной регрессии, как первичной меланомы кожи, так и ее метастазов могут являться:

1) гемотрансфузия, либо от  больных со спонтанной регрессии меланомы кожи, либо от пациентов с длительной выживаемостью после радикального излечения меланомы;

2) введение антирабической  вакцины;

3) наличие абсцесса вблизи  первичной опухоли;

4) введение иммуномодуляторов;

5) раневая инфекция;

6) паллиативная лучевая  терапия;

7) неполное хирургическое  иссечение метастазов меланомы  или их биопсия;

8) аппликации различных  медикаментозных средств на опухоль;

9) беременность и роды. Л. А. Налескина наблюдала 4 пациентов  с полной спонтанной регрессией первичной опухоли. У 3 из них данный феномен возник после использования длительных аппликаций на опухоль вытяжки из чистотела.

Прогностическая значимость феномена спонтанной регрессии у больных меланомой кожи окончательно не определена. Существует мнение о том, что наличие признаков частичной спонтанной регрессии первичной опухоли не является самостоятельным прогностическим параметром.

С другой стороны, ряд авторов считает, что частичная спонтанная регрессия первичной опухоли ухудшает прогноз заболевания пациентов связывает регрессионные изменения меланомы с возникновением ее рецидивов и метастазов. По данным автора, интенсивная, более 77 % всей опухоли регрессия сочетается с быстрым метастазированием. Причем этот факт характерен для „тонких” меланом кожи, толщиной менее 1 мм. При толщине опухоли более 2 мм прогноз заболевания в случае регрессии более благоприятен. Напротив, другие ученые полагают, что наличие спонтанной регрессии (частичной или полной) следует расценивать как благоприятный фактор; такие пациенты имеют лучший прогноз заболевания вследствие меньшей частоты метастазирования меланом и др.

Визуально депигментированное белесоватое пигментное пятно на коже плеча размером 12 мм в диаметре. В центре пятна - участок резкой пигментации. в коже — периваскулярная лимфоидная инфильтрация поверхностных отделов дермы с меланофагами и очаговыми скоплениями гистиоцитов. Метастазы эпителиоидноклеточной меланомы в двух лимфатических узлах. После широкого иссечения опухоли и правосторонней регионарной подмышечной лимфаденэктомии больная здорова без признаков болезни в течение 7 лет.

Возникновение полной спонтанной регрессии метастазов у пациентов III стадии заболевания по Сильвену большинством авторов расценивается как благоприятный признак прогноза, так как в 40-75% наблюдений СР метастазов у таких больных сопровождается длительной выживаемостью.

Под наблюдением находились 36 больных со спонтанной регрессией первичной меланомы кожи. Из них у 33 имела место частичная и у 3 - полная спонтанная регрессия опухоли, что составило соответственно 3.4 и 0.3 % от всех пациентов. Больных со спонтанной регрессией метастатической меланомы кожи наблюдать не удалось.

Среди 3 пациентов с полной спонтанной регрессией первичной опухоли было две женщины и один мужчина. К моменту установления клинического диагноза меланомы кожи у одной женщины и у одного мужчины имели место метастазы в регионарных лимфатических узлах. У всех 3 больных клинически наблюдались признаки спонтанной регрессии опухоли в виде очагов связанной депигментации в пигментном образовании. Анамнестически пациенты указывали на первоначальный рост и последующую инволюцию длительно существовавшего пигментного образования кожи. В одном случае даже наблюдались изъязвление и кровоточивость с поверхности пигментного образования. У одного больного возможной причиной спонтанной регрессии меланомы кожи можно считать длительное смазывание пигментного образования мазями (синтомициновая и „Солкосерил”).

Всем 3 пациентам было произведено широкое иссечение пигментных образований кожи, так как клинически они расценивались как меланомы. У двух больных также была выполнена лечебная регионарная лимфаденэктомия и метастазы меланомы были подтверждены гистологически. Морфологическое исследование препаратов удаленных пигментных образований кожи ни в одном из 3 случаев не выявило меланому. Были обнаружены только скопление меланина в дерме, ее фиброз, меланофаги и воспалительная инфильтрация. После лечения двое пациентов, у которых имели место регионарные метастазы меланомы, живы без признаков болезни соответственно 6 и 8 лет. Одна пациентка погибла от генерализации меланомы через 2 года после иссечения регрессировавшей „опухоли”.