Вещества с анальгетической активностью

Вещества  с анальгетической  активностью 

Анальгетики — вещества, которые избирательно ослабляют или устраняют чувство  боли; не влияют на другие виды чувствительности и не угнетают сознание.

Болевые ощущения могут быть устранены с  помощью средств для наркоза. Однако средства для наркоза выключают также сознание и другие виды чувствительности.

Для устранения боли применяют также местные  анестетики. Однако, в отличие от анальгетиков, местные анестетики устраняют и иные виды чувствительности, блокируя вкусовые, температурные, тактильные и другие рецепторы.

Таким образом, в качестве болеутоляющих  средств анальгетики отличаются большей избирательностью действия по сравнению со средствами для наркоза и местными анестетиками.

Устранение  боли - основное показание для назначения анальгетиков. Вместе с тем для уменьшения боли могут быть использованы некоторые препараты, которые в основном применяют по другим показаниям (клонидин, карбамазепин, амитриптилин и др.), но которые обладают также и анальгетическими свойствами.

Классификация лекарственных средств  с анальгетической  активностью

1.  Вещества  центрального действия:

а)  опиоидные (наркотические) анальгетики;

б)  неопиоидные  средства с анальгетической активностью;

в)  препараты  смешанного действия.

2.  Нестероидные противовоспалительные средства (ненаркотические анальгетики). 

10.1. Опиоидные (наркотические)  анальгетики

Опий (от греч. opos — сок) - высохший на воздухе млечный сок из надрезов на незрелых коробочках снотворного мака (Papaver somniferum). Препараты опия издавна применяли при сильных болях, тревоге, бессоннице, в качестве противокашлевых средств, при диарее.

В состав опия входит более 20 алкалоидов. Из них  морфин, кодеин - производные фенантрена - обладают анальгетическими свойствами. Папаверин — производное изохинолина - не является анальгетиком; этот алкалоид оказывает миотропное спазмолитическое действие, т.е. расслабляет гладкие мышцы внутренних органов, кровеносных сосудов.

Фармакологические свойства опия в основном определяются морфином, которого в опии содержится около 10%. Морфин был выделен из опия в 1806 г. и применяется в качестве лекарственного препарата.

Установлено, что в организме человека морфин стимулирует специфические рецепторы, которые назвали опиоидными рецепторами. Выделяют ц- (мю-), к- (каппа-) и 8 (дельта-)-рецепторы (табл. 5). Были обнаружены эндогенные лиганды этих рецепторов - энкефалины, эндорфины, динорфины.

Вещества, которые стимулируют опиоидные  рецепторы, различаются по характеру стимулирующего действия. Так, различают:

1)  полные агонисты опиоидных рецепторов, т.е. вещества, которые способны вызывать максимальные для данной системы эффекты;

2)  частичные агонисты опиоидных рецепторов, т.е. более слабые стимуляторы опиоидных рецепторов;

3) агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов — вещества, которые стимулируют рецепторы одного типа и блокируют рецепторы другого типа. 

Классификация опиоидных (наркотических) анальгетиков

1.  Полные  агонисты опиоидных рецепторов

Морфин          Кодеин

Тримеперидин  Фентанил Метадон

2.  Частичные агонисты опиоидных рецепторов

Бупренорфин

3.  Агонисты-антагонисты  опиоидных рецепторов

Буторфанол    Налбуфин       Пентазоцин Среди полных агонистов опиоидных  рецепторов выделяют: производные фенантрена — морфин, кодеин, производные фенилпиперидина — тримеперидин, фентанил, производное фенилгептиламина — метадон.

Морфин  — высокоэффективный анальгетик. Вводят под кожу, внутримышечно, в тяжелых случаях - внутривенно. При назначении внутрь менее эффективен в связи с низкой биодоступностью (24%). Морфин мало липофилен и плохо проникает через гематоэнцефали-ческий барьер. Длительность действия морфина — 4—5 ч. Существуют препараты морфина пролонгированного действия (12—24 ч).

Фармакологические эффекты морфина

1) Анальгезия. Связана в основном с возбуждением ц-рецепторов и в меньшей степени с возбуждением к-рецепторов и 8-рецепто-ров. При возбуждении опиоидных рецепторов через Gj-белки ин-гибируется аденилатциклаза и в связи с этим снижается активность Са²⁺-каналов. Кроме того, при возбуждении опиоидных рецепторов активируются К⁺-каналы, что ведет к гиперполяризации мембраны нейронов.

Механизм  анальгетического действия морфина:

1.  Нарушение  проведения болевых импульсов  в афферентных путях ЦНС;

2.  Усиление  нисходящих тормозных влияний  на проведение болевых импульсов в афферентных путях ЦНС;

3.  Изменение  эмоционального отношения к боли.

Морфин  нарушает передачу болевых импульсов  с первичных тер-миналей (окончания  аксонов биполярных клеток спинальных ганглиев, по которым болевые импульсы поступают в спинной мозг) на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга.

В этих синапсах морфин стимулирует пресинаптические опио-идные рецепторы, в связи  с чем блокируются Са²⁺-каналы и уменьшается выделение медиаторов, передающих болевые импульсы (субстанция Р, глутамат).

Стимулируя  постсинаптические опиоидные рецепторы, морфин активирует К⁺-каналы, вызывает гиперполяризацию постсинаптичес-кой мембраны и таким образом препятствует действию медиаторов.

Морфин  нарушает передачу болевых импульсов  не только в спинном мозге, но и в высших отделах ЦНС, в частности, в неспецифических ядрах таламуса.

Морфин  стимулирует опиоидные рецепторы  в нейронах серого околоводопроводного  вещества, в большом ядре шва, в  парагиган-токлеточном ядре. При  этом снижается активность тормозных ГАМК-ергических нейронов и вследствие этого усиливаются нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга (рис. 29). Эти тормозные влияния опосредованы через высвобождение серотонина и норадреналина. 

Действуя  на высшие отделы ЦНС, морфин снижает  эмоциональное восприятие боли, уменьшает тревогу, которая сопровождает боль; даже если боль устраняется не полностью, она меньше беспокоит больного.

Морфин  высокоэффективен при постоянной, тупой  боли и менее эффективен при острой кратковременной боли.

2)  Эйфория связана с возбуждением д-рецепторов. Характеризуется чувством комфорта, отсутствием неприятных ощущений и переживаний. Устраняются не только болевые ощущения, но и чувство недомогания, страх, тревога, голод, жажда и т.п. Кроме того, рассеивается внимание, усиливается воображение. Субъективно это переживается как состояние общего благополучия. Эйфория является важнейшим фактором, способствующим развитию лекарственной зависимости (пристрастия) к морфину — морфинизма.

Эйфория чаще возникает при применении морфина  для устранения боли. У здорового человека морфин может вызывать дисфорию (тошноту, беспокойство, апатию).

3)  Седативное действие. По мере углубления действия морфина развивается состояние покоя, безразличия к окружающему, сонливость. Вслед за этим обычно наступает поверхностный сон.

4)  Миоз (сужение зрачков) связан с тем, что морфин стимулирует центры глазодвигательных нервов; устраняется атропином. Точечные зрачки — характерный признак систематического применения морфина.

5) Брадикардия связана со стимуляцией морфином центров блуждающих нервов.

6)  Угнетение дыхания определяется в основном возбуждением ц-рецепторов. Морфин снижает чувствительность дыхательного центра к СО₂. В терапевтических дозах морфин мало уменьшает объем дыхания, так как дыхание становится более редким, но более глубоким.

7)  Противокашлевое действие. Морфин оказывает угнетающее влияние на кашлевой центр.

8)  Тошнота, рвота. Морфин может вызвать тошноту и рвоту, так как стимулирует рецепторы триггер-зоны (пусковая зона) рвотного центра, которая расположена в дне IV желудочка мозга. Непосредственно на рвотный центр морфин оказывает угнетающее действие. Поэтому при повторных введениях морфина рвота обычно не возникает.

9)   Снижение моторики желудочно-кишечного тракта. Морфин замедляет перистальтику (усиливает сегментарные сокращения и ослабляет пропульсивные сокращения кишечника); повышает тонус сфинктеров и уменьшает секрецию желез желудочно-кишечного тракта. Систематическое применение морфина сопровождается констипацией. Морфин повышает тонус сфинктера Одди.

10)   Влияние на мочевыводящие пути. Морфин повышает тонус мочеточников (может провоцировать приступ почечной колики) и сфинктеров мочевого пузыря и уретры (может вызывать задержку мочеиспускания).

И) Гистаминогенное действие. Морфин увеличивает высвобождение активного гистамина, что может вести к аллергическим реакциям (крапивница и др.). В связи с этим, а также в связи с тем, что морфин повышает тонус бронхов, у больных бронхиальной астмой препарат может вызывать бронхоспазм.

12) Влияние на продукцию гормонов. Морфин снижает продукцию гипоталамического гонадотропин-рилизинг гормона и поэтому уменьшает уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона. Снижается продукция гипоталамического кортикотропин-рилизинг гормона и поэтому уменьшаются уровни АКТТ, гидрокортизона. Секреция пролактина и антидиуретического гормона увеличивается.

Показания к применению. Морфин применяют как  анальгети-ческое средство при травмах, ожогах, различных заболеваниях, которые сопровождаются сильными болями (инфаркт миокарда, зло-качественные опухоли и др.), при подготовке больных к хирургическим операциям и в послеоперационном периоде. Применением морфина при сильных болях достигается профилактика болевого шока.

Вводят  морфин обычно под кожу, в тяжелых  случаях — внутривенно. Препарат можно назначать внутрь. Биодоступность морфина - 24%.

При болях, связанных со спазмами гладких мышц внутренних органов (например, при кишечной, почечной коликах), морфин используют в комбинации со спазмолитическими средствами — атропином, дротаверином (но-шпа), папаверином и др., чтобы воспрепятствовать стимулирующему влиянию морфина на гладкие мышцы.

Морфин  применяют при остром отеке легких.

Побочные  эффекты морфина: миоз, эйфория, головокружение, головная боль, сухость во рту, сонливость, брадикардия, урежение дыхания, тошнота, рвота, констипация, спазм гладких мышц моче-выводящих и желчевыводящих путей, задержка мочеиспускания. В связи с повышением уровня СО₂ возможно расширение сосудов головного мозга и повышение внутричерепного давления.

В месте  подкожной инъекции морфина возможны зуд, крапивница (гистаминогенное действие). После введения морфина может развиться гиперемия лица, шеи, рук, верхней половины туловища. Сосудорасширяющий эффект морфина связан как с центральным действием, так и с высвобождением гистамина. При внутривенном введении морфин вызывает артериальную гипотензию. Возможна ортостатическая гипотензия.

При повторных применениях морфин может вызывать тяжелую лекарственную зависимость (морфинизм). Стремление к приемам морфина связано с вызываемой морфином эйфорией, а также с тем, что при отмене морфина развиваются выраженные явления абстиненции: сначала - слезотечение, насморк, потливость, «гусиная кожа», затем беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине, конечностях и др.

Морфин  проникает через плацентарный барьер, поэтому у женщин, которые систематически принимали морфин во время беременности, рождаются дети с лекарственной зависимостью к морфину.

При повторном  применении морфина возможно относительно быстрое развитие привыкания к морфину и веществам сходного действия (перекрестное привыкание). Ослабляются анальгетическое действие, эйфория (мало изменяется способность морфина вызывать миоз и констипацию) и для получения прежнего эффекта приходится увеличивать дозу.