Комплексы меди и золота в лечении ревматоидного артрита

Комплексы Cu и Au в лечении

ревматоидного артрита

     Ревматоидный артрит – заболевание, для которого хризотерапия используется во всем мире. Ревматоидный артрит является воспалительным повреждением, которое приводит к постепенной эрозии суставного хряща. Сначала воспаление происходит в синовиальной оболочке, которая окружает суставы, а затем перемещается в синовиальную полость между костями. Повреждаются также лизосомальные ферменты коллагеназы и других протеаз, которые находятся возле пораженной области. В результате разрушения здоровой ткани, клетки и фрагменты тканей, которые стимулируют дальнейшее воспаление, обеспечивают миграцию иммунных клеток - макрофагов в воспаленную область. Таким образом, цикл деградации и последующего уничтожения воспалительных фрагментов является налаженным.

     Хризотерапия эффективна у 70% пациентов, которые получают соответствующее лечение. Другие пациенты не получают эффективных веществ из препаратов золота или страдают от побочных эффектов, с связи с которыми необходимо прекращение лечения. Большинство побочных эффектов являются умеренными, некоторые из них только косметические (например, сыпь на коже). Иногда встречаются опасные для жизни последствия (около 1 на 10000 пациентов) такие как: торможение формирования красных и белых клеток крови в костном мозге. Пациенты, как правило, еженедельно или ежемесячно сдают анализ крови на содержание золота, для того чтобы следить за содержанием золота в крови и при необходимости свести к минимуму накопление золота в клетках. Препараты золота хорошо подтверждают  противовоспалительную активность, которую они разделяют со многими органическими лекарства, такими как аспирин и ибупрофен. Препараты золота имеют более глубокое воздействие на разрушение сустава, простые противовоспалительных средства не могут так воздействовать. Некоторые пациенты после хризотерапии могут получить длительные ремиссии заболевания. Много механизмов было предложено для хризотерапии, одной из проблем в изучении механизмов было то, что комплексы золота на самом деле являются про-лекарствами.

     В дальнейшем удачным было бы создать новые (третьего поколения) препараты, которые сочетают эффективность (первое поколение) инъекционных препаратов золота (I) с безопасностью препаратов на основе ауранофина (второе поколение препаратов). CHAPTER 3Gold complexes with Anti- arthritic, Anti-tumour and Anti-HIV Activity 

ГЛАВА 1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ  ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСОВ ЗОЛОТА

     Первые  сведения о применении золота для лечения болезней содержатся в древней китайской медицине и относятся к 2500 г. до н. э. В средние века некоторые соединения золота считались целебными против  проказы. Систематические исследования соединений золота в качестве лекарственных препаратов начались с работ Коха, который в 1890 г. обнаружил, что цианиды золота ингибируют рост туберкулезных палочек и других патогенных организмов. В 1917 г. для лечения туберкулеза начали применять комплекс золота с тиоглюкозой, который имеет практическое значение и до настоящего времени, но уже используется для лечения ревматоидного артрита. В 1927 г. обнаружено, что во время лечения туберкулеза соединениями золота у 6ольных, страдающих ревматизмом, уменьшаются боли в суставах.

     В современной химиотерапии соединения золота употребляются в основном для лечения ревматоидного артрита наряду с другими противовоспалительными препаратами.

     Коллоидальное золото¹⁸⁸Аи аккумулируется в клетках Купфера и ретикулоэндотелиальных, на чем основано его использование в диагностике болезней печени

     На  ранней стадии развития хризотерапии испытывались противовоспалительные свойства АиС1₃, коллоидальных Аи (0) и Аи₂S₃. Предполагалось, что в организме они превращаются в активно действующие вещества. Современный список тестированных на противоартритную активность препаратов золота включает в основном соединения золота (I), содержащие молекулы с донорными атомами серы и фосфора. Делаются попытки найти активные соединения среди комплексов золота с азотсодержащими лигандами. Соединения золота (III) в современной хризотерапии не применяются, так как являются сильными окислителями.

     Противовоспалительные свойства золотосодержащих препаратов исследуются сейчас на животных с экспериментальным артритом и на некоторых других моделях. Экспериментальные артриты пригодны для тестирования препаратов золота, вводимых орально, например фосфорсодержащих соединений. Удовлетворительных моделей для испытаний тиолов золота пока не найдено.

1. Серосодержащие соединения золота

     Биологические свойства золота зависят от состояния, в котором находится металл, и от природы его окружения. В этом отношении золото отличается от щелочных и щелочноземельных элементов, которые в биосистемах действуют как ионы и фармакологические свойства которых слабо зависят от формы их введения в организм.

     В водных растворах соединения золота (I), за исключением Аи(CN)₂^-, неустойчивы и разлагаются на элементарное золото и комплексы Аи (III). Неустойчивое состояние Аи (I), однако, стабилизируется «мягкими» серосодержащими лигандами. Тиосоединения золота (I) устойчивы и легко образуются при действии тиолов и на коллоидоидальное золото (0), и на соединения золота (III).

     В современной клинической хризотерапии  наиболее широко используются соединения золота с тиомалоновой кислотой и тиоглюкозой. В меньшей степени применяются тиосульфат и тиопептиды золота. Исследование структуры тиолов Аи (I) показало, что в водном растворе они представляют собой полимеры. По данным измерений молекулярной массы, ИК-спектров и спектров ПМР на ядрах ¹³С тиомалат золота содержит кластеры из четырех атомов золота и семи тиомалонатных анионов, связанных с металлом через атомы серы. Изучение тиомалата золота (I) в водном растворе доказало существование при высокой ионной силе чувствительных к действию кислот координированных тиомалонатных анионов трех типов. Необходимо отметить легкость замещения тиола в соединениях золота, чем, возможно, и объясняются распределение миокризина в организме и некоторые из его побочных эффектов. Методом рентгеноструктурного анализа установлено строение ауротиосульфата:

     Химия ауродетоксина неизвестна. Он представляет собой определенную фракцию протеинов, полученную из волос человека или других источников, которая содержит 13% золота.

     Все лекарственные препараты золота, в которых металл связан только с  атомами серы, обладают лечебным действием  при парэнтеральном применении (в основном путем внутримышечных инъекций). Санокризин можно вводить и внутривенно. При пероральном использовании тиосоединения золота не эффективны.

2. Фосфорсодержащие соединения золота

     Обычно  при внутримышечных инъекциях тиолы  золота назначаются в сравнительно высоких количествах.

     В поиске менее токсичных препаратов, чем тиолы золота, синтезированы комплексы золота (I) с фосфинами и фосфитами. Комплексы, содержащие в качестве донорных атомов фосфор, оказались активными противоартритными агентами для перорального применения. Их можно вводить меньшими дозами (0,5—10 мг). Они хорошо всасываются, если применяются в виде таблеток или капсул, и сравнительно легко выводятся из организма.

     При изучении фосфорсодержащих препаратов типа К₃РАuХ (X =Сl^-, SCN^-) установлено, что природа фосфина влияет на биологическую активность золота (I) в значительно большей степени, чем природа X. С увеличением объема заместителя R в фосфине противоартритное действие препарата уменьшается. Самым активным оказался комплекс с триэтилфосфином (С₂Н₅)₃РАuСl. При пероральном введении он вызывает такой же эффект, как и Na₂Аu [SС₂Н₃ (СООН)₂ при внутримышечном. 
 
 
 

3. Азотсодержащие  соединения золота

     Первым  из испытанных на противоартритную активность веществом, в котором золото (I) связано только с донорными атомами азота, является натрий-бис-(N-метилгидантоинато)-золото (I).

     Строение  его установлено методом рентгеноструктурного анализа 1315]. Биологические испытания показали, однако, что оно не удовлетворяет требования противоартритных тестов [326].

     Примерами комплексов золота с азотсодержащими  лигандами, пригодными для перорального введения, являются соли бис-(пиридин)-золота (I)

4. Соединения  золота с разными  донорными атомами

     Возможность снижения токсичности золотосодержащих препаратов путем применения активно действующих агентов, вводимых перорально, стимулировала развитие работ по синтезу и исследованию противоартритной активности соединений золота с разными донорными атомами.

     Синтезированы комплексы золота, пригодные для  использования в виде таблеток. Согласно рентгеноструктурным данным образуются десятичленные хелаты, в которых атомы золота, серы и фосфора не компланарны:

     Для перорального введения синтезированы соединения золота с пиридином и фосфинами типа

и комплексы  золота с производными тиомочевины. Серию комплексов составляют фосфорсодержащие илиды линейного строения и циклический комплекс:

5. Побочное  действие комплексов золота

     Эффективность лечения ревматоидных артритов соединениями золота осложняется их токсичностью, которая может быть очень высокой. Степень токсичности зависит от схемы лечения, скорости накопления и выведения препарата, а также от других факторов. Схемы лечения препаратами золота окончательно не установлены и находятся на стадии разработок.

     Независимо  от способа применения препараты  золота быстро проникают в плазму крови и концентрируются в ней, достигая через несколько часов наивысшего содержания. Затем количество золота в крови немного снижается, выходя па постоянный и довольно высокий уровень, который сохраняется длительное время.

     Аккумуляция золота происходит в разных органах, следствием чего являются всевозможные патологии (нарушение функции почек, гепатиты, колиты, дерматиты, стоматиты, фарингиты, гастриты и др.). Естественно, что при наличии  перечисленных заболеваний хризотерапия противопоказана.

     Как уже упоминалось, преимущество перорально вводимых препаратов золота заключается в их меньшей токсичности. Например, ауронофин по сравнению с миокризином и солганолом незначительно повреждает почки и печень, так как накапливается в них в небольшой концентрации. Основное количество золота после употребления ауронофина выводится из организма через пять недель, а после применения тиопроизводных — через несколько месяцев. При лечении ауронофином не наблюдаются стоматиты, дерматиты и другие осложнения.

     Для ослабления побочных эффектов хризотерапию начинают с малых доз, постепенно их увеличивая. В случае необходимости для ослабления токсичности используют детоксиканты (антагонисты). Токсичность препаратов золота обусловлена их взаимодействием с различными реакционно способными группами (НО^-, =С=О, - SH, - S – S - , - NH_2,=NH и др.) биомолекул, играющими важную роль в нормальных физиологических процессах. Антагонисты токсичности  хризотерапии  должны  обладать способностью реагировать с соединениями золота с образованием прочных комплексов, т. е. предотвращать связывание золота с биомолекулами организма и исключать его из биопроцессов.

6. Механизм действия препаратов золота

     Ревматоидные  артриты — хронические воспалительные заболевания системы соединительной ткани, сопровождающиеся нарушением процессов иммуногенеза и белково-ферментативного обмена. Первопричиной болезни, по-видимому, является высвобождение содержащихся в лизосомах гидролитических ферментов — гликозидаз и протеаз, которые вызывают распаривание сульфгидрильных групп, а затем образование дисульфидных связей между протеинами. В результате высвобождения ферментов происходит деструкция тканей, денатурация белков и превращение их в макроглобулы, что приводит к включению иммунной системы. Агенты, подавляющие образование активных сульф-гидрильных групп способны ингибировать воспалительные процессы. К таким агентам и относятся соединения золота.