Комплексы меди и золота в лечении ревматоидного артрита

     Она предусматривает превращение попадающих с пищей комплексов СuL₂ (L — обобщенный однозарядный лиганд) на этапе пищеварения (I) и поглощения кишечника (II) в результате обмена лигандами в различные другие комплексы меди с лигандами L^a, L^b, L^c, L^d и т.д. При этом не обязательно расходование всего комплекса СuL₂. Образующиеся новые, скорее всего низкомолекулярные, комплексы СuL₂^a,СuL₂^b, СuL₂^c и т. д. вместе с неразложивщимся СuL₂ попадают в кровь и циркулируют ко всем тканям и жидкостям организма, в результате чего частично утилизируются тканями и при последующем обмене лигандами с апоэнзимами и апопротеинами превращаются в металлоэнзимы и металлопротеины; частично захватываются печенью и запасаются ею при последующем"обмене с тиопротеином, в виде комплекса медь-тионеин; частично выводятся желчью или мочой. Медь из печени снова может быть перенесена в кровь для удовлетворения нормального физиологического метаболизма и поддержания необходимого уровня металла во всех тканях. При острых заболеваниях из печени в кровь поступает в два-три раза больше меди, чем при нормальном состоянии.

     Из  печени медь переносится в кровь, в форме энзима — церулоплазмина, содержащего шесть — восемь атомов прочносвязанной меди, а также в виде аминокислотных и альбуминных комплексов меди.

     Медь в плазме существует преимущественно в виде следующих 
комплексов: отрицательно заряженного медь(гистидинатцистината)^- и нейтральных медь(гистидинатцистината)водорода⁰, медь(гистидината)₂⁰, медь(гистидинаттреонината)⁰.   Именно в форме циркулирующей группы таких низкомолекулярных комплексов медь внедряется в ткани, причем клеточные мембраны проницаемы только для нейтральных комплексов, поскольку  последние растворимы в липопротеновых матрицах.

     Повышение концентрации церулоплазмина в_крови рассматривается как компенсаторная реакция больного организма, направленная на катализируемое церулоплазмином_разрушение субстратов — медиаторов заболевания.

     Многие  лекарственные вещества представляют собой потенциальные лиганды, способные конкурировать с цедулоплазмином,  равно как и с другими медьсодержащими белками и ферментами,   за  медь и образовывать с ней низкомолекулярные координационные соединения. Лиганды, дающие с медью координационные соединения, подавляют или активируют функции практически всех медьсодержащих  ферментов.  Действие таких лигандов определяется числом и типом связей их с атомом меди, стерической доступностью участка локализации меди и степенью ее окисления. Наиболее сильно влияет на ферменты цианид-ион Дезактивирующее действие его обусловлено не только высокой координирующей способностью — образованием соединений высокой устойчивости, но и малым размером, разрешающим ему быстрее других лигандов подходить к атому меди фермента и прочно связывать его.

     Низкомолекулярные координационные соединения меди, полученные из меди ферментов и лекарственных веществ-лигандов,  могут обладать и самостоятельным терапевтическим действием.

     Предпочтительнее своих высокомолекулярных аналогов соединения медь-лиганд способны проникать через биологические мембраны к пораженному участку и оказывать целебное действие.

2.2. Свойства церулоплазмина

     Церулоплазмин (ЦПЛ) — медьсодержащий сывороточный α-2-гликопротеин — синтезируется в печени и затем поступает в сыворотку и плазму крови. Медь, попадающая с пищей, всасывается в кишечнике, образуя соединения с альбумином и аминокислотами. Через систему воротной вены медь направляется в печень и встраивается в синтезируемый в печени апо-ЦПЛ. Она выделяется через желчевыводящие пути и кишечник.

     Исходным  материалом для получения ЦПЛ  служат сыворотка или 
плазма крови, а также отдельные фракции последней.

     Число атомов меди в молекуле ЦПЛ окончательно не выяснено. Их может быть шесть, семь или восемь. Эти атомы относятся к трем типам:

     Тип I — «голубая медь», интенсивное поглощение на 610 нм объясняется изменением симметрии ионов меди (II) от обычной квадратно-планарной до искаженной тетраэдрической;

     тип II — обычная медь (два парамагнитных атома), слабое поглощение на 650 нм обусловлено d-переходами в кристаллическом поле. Параметры спектров ЭПР аналогичны параметрам обычных комплексов меди (II). Ионы меди типа II прочно связаны с белком и более других ответственны за энзиматические свойства ЦПЛ;

     тнп III — непарамагнитная, ЭПР-недетектируемая медь (2—4 атома меди). Отсутствие парамагнетизма вызвано обменным взаимодействием в димерах с металл-металлической связью Си (II) —Си (II).

     Ион меди связан, по крайней мере, с четырьмя группами отдельных или смежных  пептидных цепей. Два координационных места из возможных шести доступны для выполнения каталитической функции. Не исключено также, что ионы меди связаны с глюкозой, маннозой или ксилозой, обнаруженными в ЦПЛ, хотя известно, что Си (II) легче образует комплексы с большинством аминокислот, чем с указанными моносахаридами. Удаление и последующее встраивание меди в ходе реакции

      ЦПЛ         апо-ЦПЛ + nСи²⁺

сопровождаются  обратимым исчезновением и появлением ферментативной активности ЦПЛ/

     ЦПЛ проявляет эизиматическую оксидазную активность по отношению к различным субстратам типа ароматических диаминов и дифенолов и лекарствам фенотиазинового класса: адреналину, катехолу, n-фенилендиамину, норадреналину, серотонину, пирогаллолу, аскорбиновой кислоте, цитохрому-с, железу (II) и др.

     Функция ЦПЛ состоит в поддержании  баланса меди в организме и специфическом переносе ее к конечному ферменту дыхательной цепи — цитохром-с-оксидазе. ЦПЛ — молекулярное звено между метаболизмом меди и железа, повышающее подвижность железа. Перенос осуществляется путем образования фермент-субстратного комплекса, в котором медь белка способна давать активный комплекс с π-электронами ароматического кольца, а также неактивный комплекс с NН₂-группами субстрата. Эти группы могут взаимодействовать и с железом, предотвращая появление неактивного комплекса медь(ЦПЛ) — NН₂-субстрат.

     Таким образом, ЦПЛ служит регулирующим фактором в кроветворной системе, ускоряющим потребление и накопление железа, т. е. участвует в биосинтезе гемоглобина.

     ЦПЛ ингибирует индуцированную аскорбиновой кислотой деполимеризацию гиалуроновой кислоты - активного агента синовиальной жидкости — в норме находящейся в ней в полимеризованной форме, а в патологических случаях (например, при ревматоидных артритах) — в деполимеризованной. В проявлении оксидазной активности ЦПЛ важную роль играет сохранение его вторичной и третичной структур.

     Следовательно, физиологические функции ЦПЛ  состоят в его ферментативной оксидазной и феррооксидазной активности, участии в обмене железа и меди в организме, включающем транспорт меди в жидкости и ткани.

     Большинство лекарств представляет собой органические кислоты или основания, способные образовывать координационные соединения с медью.

2.3. Комплексы меди с противовоспалительными соединениями

     Индометацин относится к группе НПВС и является мощным противовоспалительным  препаратом, который используется при тяжелых воспалительных заболеваниях, однако очень токсичен в отношении желучно-кишечного тракта. Токсичность связана с ингибированием простагландинов Комплексы индометацина с медью усилили фармакологический эффект и снизили токсичность. Чаще всего препарат используется в ветеренарии. [NMR Spectroscopic Characterization of Copper(II) and Zinc(II) Complexes of Indomethacin, Determination of the Structures of Antiinflammatory Copper(II) Dimers of Indomethacin by Multiple-Scattering Analyses of X-ray Absorption Fine Structure Data]

     Для восстановления пораженных воспалением тканей требуется большое число—медьзамещенных энзимов — цитохром-с-оксидазы, ЦПЛ, лизилосидазы, суперокзиддисмутазы, тирозиназы и допамин-β-гидроксилазы. При воспалительных процессах содержание меди в сыворотке и плазме крови и в синовиальной жидкости больных выше, чем у здоровых людей (главным образом за счет ЦПЛ — своеобразный «сигнал» о воспалении), и возвращается к норме при ремиссии, наступающей в частности, при использовании НПВС в результате их взаимодействия с энзимами и белками.

     Эффективность комплекса зависит от природы лиганда. Комплекты меди,  синтезированные вне организма, фармакологически менее активны, чем составляющие их противовоспалительные лекарства.

2.4. Комплексы меди (II) с салициловой кислотой и ее производными

     Лечение комплексами меди с производными салициловой кислоты более эффективно, чем кислотами.

     Пермалонотерапия (внутривенное введение небольших доз  пермалона) чрезвычайно эффективна. По действию ее можно сравнить с лечением массивными оральными дозами салициловой кислоты, но она не вызывает токсических побочных явлений (функциональных желудочно-кишечных повреждений, наблюдаемых даже при использовании относительно малых доз салициловой кислоты; патологических изменений в крови, печени и других органах) и оказывает более быстрое действие. Пермалон оказался эффективным лекарством против острых воспалений брюшной мышцы и при мышечных болях. Результаты лечения пермалоном, салициловой кислотой и ее производными, другими нестероидными противовоспалительными соединениями кислой природы, солями золота и антималярийными препаратами свидетельствуют о великолепных лечебных свойствах пермалона. Лечение пермалоном на протяжении 20 лет привело к выздоровлению 89 % пациентов (из 1140 подвергавшихся лечению), причем средняя продолжительность ремиссии после лечения превышала 3 года.

     Рассмотрение  механизма действия противовоспалительных  комплексов меди основывается на ингибирования ими синтеза способствующих воспалению простагландинов и инициировании супероксиддисмутазной активности. Супероксиддисмутаза (СОД) обладает противовоспалительной и противоартритной активностью. Аналогичная активность характерна и для низкомолекулярных комплексов меди. СОД и каталаза предохраняют ткани от деградации, вызванной токсическими пероксидными, гидроксидными или другими кислородсодержащими радикалами, которые ответственны за развитие воспалительных процессов.

2.5. Комплексы меди с антраниловой кислотой и ее производными

     Противовоспалительными  свойствами обладают не антраниловая кислота, а ее производные — N-фенилантраниловая кислота с различными заместителями в N-фенильном кольце. На комплексах меди (II) с этой группой НПВС полнее, чем на комплексах с другими лекарственными веществами, прослежена зависимость между физико-химическими параметрами комплексообразования, реакционной способностью и физиологической активностью.

     Терапевтическая активность экзогенных комплексов меди с производными фенилантраниловой кислоты зависит не только от их способности действовать как низкомолекулярные метаболиты — активные лекарственные формы, но и от степени их диссоциации до ионных форм, ответственных за регулирование некоторых окислительно-восстановительных реакций.

2.6. Комплексы меди  с белками

     В последнее десятилетие увеличился интерес к комплексам меди, связывающихся с белками и пептидами в естественных условиях. В следствие чего наблюдалось хелатообразование, которое приводило к снижению воспаления при приеме препаратов меди при лечении ревматоидного артрита. Для перорального и парентерального введения, однако, нужно увеличить биодоступность комплексов в естественных условиях (скоординированному комплексу с  хвостом из белка трудно проникать через мембраны клеток). Главное требование для таких комплексов: они должны образовывать электрически нейтральные комплексы при физиологическом pH, для того чтобы не задерживаться в печени [Copper chelating anti-inflammatory agents; N¹-(2-aminoethyl)-N²-(pyridin-2-ylmethyl)-ethane-1,2-diamine and N-(2-(2-aminoethylamino)ethyl)picolinamide: An in vitro and in vivo study].