Ингибиторы ферментов

Ингибиторы  ферментов.

Использование соединений, ингибирующих действие фермента, является важным для терапевтического вмешательства. Этот подход был использован, чтобы нарушить важные шаги в метаболических путях, ответственных за патологические состояния ,  а также клеточную стенку и плазматическую мембрану микроорганизмов. Используемые соединения представляют собой целый ряд структур. Те соединения, чьи структуры напоминают нормальный субстрат фермента, называются антиметаболитами.

Ингибиторы  могут вызывать как обратимые, так и необратимые реакции. Обратимые ингибиторы склонны связывать фермент электростатическими связями, водородными связями и Ван-дер-Ваальсовыми силами, как правило в виде равновесной системы с ферментом. Несколько обратимых ингибиторов связываются слабыми ковалентными  связями ,  но это скорее исключение, чем правило. Необратимые ингибиторы, как правило, связываются с ферментами  при сильных ковалентных связях.  Однако, следует понимать, что при обратимом и необратимом ингибировании , ингибитор не нужно связывать с активным центром  для того, чтобы предотвратить действия фермента. Частичная блокировка активного центра необходима ингибитору реакции для того, чтобы это замедлило реакцию.

Обратимые ингибиторы

Это ингибиторы, которые образуют динамическое равновесие системы с ферментом .  Обратимое ингибирование обычно зависит от времени, поскольку удаление несвязанных ингибиторов от близости их места действия будет нарушать это равновесие. Это позволяет ферменту стать более доступным, что уменьшает процесс ингибирования. Следовательно , тормозящее влияние обратимого  ингибирования зависит от времени. Кроме того, действия лекарственных препаратов как обратимых ингибиторов фермента, может быть эффективной только в течение определенного периода времени.

Большинство обратимых ингибиторов могут быть классифицированы как конкурентоспособные, не конкурентоспособные или неконкурентные.  
 

Конкурентное  ингибирование

В конкурентное ингибирование ингибитор обычно связывается с обратимым процессом , к тому же активный центр фермента в качестве субстрата. Это конкуренция между ингибитором и субстратом за активный центр, некоторые молекулы фермента ингибируются, пока другие функционируют как нормальные. В  итоге общее снижение конверсии субстрата к продукции. Поскольку связывание  ингибитора является обратимым, его эффект будет снижен, а концентрация субстрата увеличивается до тех пор, пока в высокой концентрации субстрата тормозящее действие является полностью обратимым. Это позволяет процессу достигнуть  Vmax. Однако, следует учесть как концентрация ингибитора увеличивает его ингибирующий эффект. Следовательно, для ингибитора, чтобы быть эффективнее, должна быть сохранена сравнительно высокая концентрация в районе фермента. Для одного субстрата фермента процесс  экспонирования простой Михаэлиса-Ментена  кинетики  Lineweaver-Burk  для конкурентоспособного ингибирования показывает характерные изменения при различной концентрации ингибитора. Эти изменения не влияют на значение V-max, но могут быть использованы для диагностики возможного присутствия конкурентного ингибитора.

С того времени  как субстрат и ингибитор реакции  конкурируют за тот же активный центр  следует, что они будут структурно подобны.  Например, сукцинат дегидрогеназа, которая катализирует превращение сукцината в фумарат,  ингибируется  малонатом,  который имеет аналогичную структуру сукцината .  Структурные зависимости между основаниями и конкурентными ингибиторами предложены для рационального подхода при разработке лекарств в этой области.

Статин, используемый для снижения высокого уровня холестерина, выступает в качестве конкурентного ингибитора фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима А в мевалоновую  кислоту , является одним из шагов в биосинтезе холестерола.  Холестерин необходим телу для строительства мембран и гормонов, однако высокий уровень холестерина связан с ростом сердечно-сосудистых  заболеваний.

Метотрексат и триметоприм конкурентные ингибиторы DHFR. Этот фермент, который имеется в организме, начиная от бактерий, растений и млекопитающих, катализирует превращение дегидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую  кислоту. Метотрексат используется для лечения различных форм рака, а триметоприм используется в комбинации с сульфаметоксазолом для лечения бактериальной инфекции. Триметоприм имеет высокое сродство к бактериальной DHFR, что делает его особенно антибактериальным.