Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Ингибиторы  ангиотензинпревращающего фермента

Механизм действия и классификация  ингибиторов АПФ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с 70-х гг. прошлого века широко вошли в клиническую практику для лечения ГБ и являются общепризнанными  стандартами.

Оригинальность препаратов ингибиторов  АПФ состоит в том, что они  впервые предоставили врачу возможность  активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в ренин-ангиотензин-альдостероновой  системе (РААС).

Широкое применение ингибиторов АПФ  обусловлено особенностями их действия и функциями РААС. Локальный ангиотензин II играет значительную роль в развитии структурных изменений при таких  патологических процессах, как гипертрофия  и ремоделирование миокарда, ишемическая  болезнь сердца и атеросклероз.

Действуя через блокаду образования  ангиотензина II (рис. 1), ингибиторы АПФ  оказывают влияние на систему  регуляции АД и в конечном итоге  приводят к уменьшению отрицательных  моментов, связанных с активацией рецепторов ангиотензина II 1 подтипа: они  устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды. Кроме того, кроме воздействия  на прессорные системы регуляции  АД, они действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов – брадикинина и простагландина Е₂, которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелий-релаксирующего фактора.

Эти патофизиологические механизмы  обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ: антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и  норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина  и простагландинов в плазме крови.

Начальный эффект ингибиторов АПФ  обусловлен их влиянием на РААС системного кровотока, что проявляется подавлением  активности АПФ, снижением образования  ангиотензина II и приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу  и некоторому увеличению калия в  плазме.

К настоящему времени внедрены в  клиническую практику уже 3 поколения  ингибиторов АПФ.

Общепринятой классификации ингибиторов  АПФ не существует. В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают:

1. Ингибиторы АПФ 1 поколения, содержащие сульфгидрильную группу: каптоприл, пивалоприл, зофеноприл.
2. Ингибиторы АПФ 2 поколения, содержащие карбоксильную группу: эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моэксиприл.
3. Ингибиторы АПФ 3 поколения (фосфорсодержащие ингибиторы АПФ): фозиноприл.

Существенным различием в химических формулах современных ингибиторов  АПФ является наличие или отсутствие сульфгидрильной группы. Эта группа, являющаяся активным лигандом цинка, может  усиливать активность ингибитора, то есть степень связывания его с  активным центром АПФ. В то же время  с сульфгидрильной группой связывают  развитие некоторых нежелательных  побочных эффектов каптоприла, таких  как нарушение вкуса, сыпь. Эта  же сульфгидрильная группа, вследствие легкого окисления, может быть ответственна за более короткую продолжительность  действия препарата. С другой стороны, некоторые исследователи связывали  благоприятное повышение уровней  сосудорасширяющих простагландинов  с прямым взаимодействием SH-группы каптоприла с фосфорилазой.

Рис. 1. Механизмы  антигипертензивного действия ингибиторов  АПФ и антагонистов рецепторов А-II

С целью улучшения всасывания большинство  современных ингибиторов АПФ  выпускаются в виде пролекарств. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств  отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным  началом действия и увеличением  продолжительности эффекта.

Все ингибиторы АПФ можно разделить  на активные лекарственные формы  и пролекарства.

Первый класс – липофильные ингибиторы АПФ, обладающие фармакологической активностью и метаболизирующиеся в печени (каптоприл); Второй класс – липофильные пролекарства, которые становятся активными после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах (эналаприл, моэксиприл, трандолаприл, фозиноприл); Третий класс – гидрофильные препараты, обладающие фармакологической активностью и не метаболизирующиеся в организме (выводятся почками в неизменном виде) (лизиноприл).

По продолжительности  клинического эффекта ингибиторы АПФ  делятся на три группы:

препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл); препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (эналаприл); препараты длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).

Среди ингибиторов АПФ длительного  действия выделяется трандолаприл, антигипертензивный эффект которого сохраняется в течение 36–48 часов после последнего приема препарата внутрь.

Тактика применения ингибиторов АПФ

Краткая характеристика ингибиторов  АПФ, зарегистрированных в РФ, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Краткая характеристика ингибиторов  АПФ

Международное название	Патентованное  название	Фирма	Дозировка в таблетке, мг	Суточная доза (мг)/Кратность приема
Каптоприл (Captopril)	Capoten  Capoten  Angiopril  Captopril	Бристоль-Майерс Сквибб  Акрихин  Торрент  Фармахим	12,5; 5; 25; 50; 100  25; 50  25  25	37,5 – 100 / 3
Эналаприл (Enalapril)	Renitec  Berlipril  Envas  Olivin  Enap  Ednit	MSD  Берлин-Хеми  Кадила  Лек  КРКА  Гедеон Рихтер	5; 25  5; 10; 15  5; 10; 20  10, 20  2,5; 5; 10; 20	5 – 40 / 1 – 2
Рамиприл (Ramipril)	Tritace	Хехст	1,25; 2,5; 5; 10	1,25 – 10 / 1
Беназеприл (Benazepril)	Lotensin	Сиба-Гейги	5; 10; 20	5 – 20 / 1
Лизиноприл (Lisinopril)	SinoprilDiroton	Экдзашибаши  Гедеон Рихтер	5; 10; 20	5 – 20 / 1
Периндоприл (Perindopril)	Prestarium	Сервье	4	2 – 4 / 1
Цилазаприл (Cilasapril)	Inhibace	Рош	0,5; 1; 2,5; 5	0,5 – 5 / 1
Трандолаприл (Trandolapril)	Gopten	Кнолль	0,5; 1; 2	0,2 – 2 / 1
Фозиноприл(Fosinopril)	Monopril	Бристоль-Майерс Сквибб	10; 20	10 – 20 / 1

 

При первичном назначении ингибиторов  АПФ больным ГБ в условиях стационара целесообразно проводить острый лекарственный тест с измерением АД и ЧСС ежечасно в течение  суток с целью не пропустить «эффект  первой дозы», а также ориентировочно прогнозировать наличие эффекта  при длительном применении препарата.

При первичном назначении ингибиторов  АПФ в амбулаторных условиях также  желательно проводить острый лекарственный  тест. Длительность наблюдения может  быть сокращена до 3 часов.

Для длительной терапии ГБ рекомендуемая  начальная доза каптоприла составляет 12,5 мг 2 – 3 раза в сутки. При необходимости  дозу увеличивают с интервалом в 1 – 2 недели, максимально до 100 мг в  сутки (табл. 2).

Начальная доза эналаприла – 2,5 мг 1 раз  в сутки. При необходимости дозу увеличивают с интервалом в 1 –2 недели, максимально до 20 мг 2 раза в сутки.

Другие пролонгированные ингибиторы АПФ (лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, беназеприл, квинаприл и др.) также  начинают принимать с минимальной  дозы 1 раз в сутки с последующим  поэтапным титрованием дозы до терапевтически эффективной.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы ингибиторов  АПФ для лечения ГБ

Препарат	Начальная доза/Кратность  приема	Диапазон суточной дозы (мг)
Каптоприл  Эналаприл  Зофеноприл  Рамиприл  Периндоприл  Беназеприл  Моэксиприл  Трандолаприл  Фозиноприл  Лизиноприл   Цилазаприл	12,5 мг / 2–3 раза  2,5 мг / 1 раз  15–30 мг 1–2 раза  1,25 мг / 1 раз  1 мг / 1 раз  2,5 мг / 1 раз  3,75 мг / 1 раз  0,5 мг / 1 раз  5 мг / 1 раз  5 мг / 1 раз  1 мг / 1 раз	25–100  5–40  15–60  1,25–10  1–8  10–40  7,5–15  1–4  10–20  5–40  2,5–5

 

При недостаточном антигипертензивном эффекте ингибиторов АПФ целесообразно  присоединение к терапии тиазидных  и тиазидоподобных диуретиков, начиная  с малых доз (12,5–25 мг гипотиазида, 12,5–25 мг хлорталидона, 1,25–25 мг индапамида). Доказан аддитивный эффект такой  комбинации. Мочегонные средства, стимулируя экскрецию натрия, активируют РААС плазмы крови, создавая дополнительный «плацдарм» для действия ингибиторов  АПФ. При этих комбинациях необходимости  в коррекции содержания калия  в организме не возникает.

На основе рациональных комбинаций ингибитров АПФ с диуретиками  создаются новые лекарственные  препараты, такие как капозид (каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг), ангиоприл  ДУ ( каптоприл 25 мг+ гидрохлортиазид 25 мг), энап HL ( эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 25 мг).

Не оправдана комбинация ингибиторов  АПФ с калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен) ввиду вероятности  развития гиперкалиемии.

Долгосрочное применение ингибиторов АПФ наиболее показано больным ГБ с:

исходно сниженными показателями сократительной функции миокарда левого желудочка (с/без клинических признаков ХСН); гипертрофией миокарда левого желудочка (индекс массы миокарда по данным ЭхоКГ для мужчин более 134 г/м2 , для женщин – 110 г/м2).

Опыт длительного применения ингибиторов  АПФ при ГБ (по данным многоцентровых исследований)

В рандомизированном исследовании TOMHS впервые были получены прямые доказательства того, что ингибиторы АПФ не уступают тиазидным диуретикам и b-адреноблокаторам по способности улучшать отдаленный прогноз у больных с мягкой и умеренной формами ГБ.

Наиболее убедительные доказательства способности ингибиторов АПФ  предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ были получены в многоцентровом рандомизированном  исследовании САРРР (Captopril Prevention Project, 1998). Целью исследования САРРР было изучение влияния длительной терапии каптоприлом  на смертность и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных ГБ в сравнении  с тиазидными диуретиками и b-адреноблокаторами. В это исследование было включено более 10 000 больных, которые в течение 5 лет после рандомизации получали либо каптоприл (50–100 мг/сут), либо диуретик и (или) b-адреноблокатор.

Было доказано, что каптоприл  и другие ингибиторы АПФ эффективно предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ.

Среди больных ГБ с сахарным диабетом 2 типа, леченных ингибитором АПФ  каптоприлом, сердечно-сосудистые осложнения встречались в среднем на 41 % (р<0,01) реже, чем при применении диуретиков и (или) b-адреноблокаторов.

В исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study, 1993,1997) средние значения АД у  больных с мягкой и умеренной  формами ГБ достоверно снизились  при лечении эналаприлом (5–10 мг/сут) по сравнению с плацебо (на 14,7/11,5 мм рт. ст. против 9,1/8,6 мм). По антигипертензивной эффективности эналаприл был  сравним с амлодипином, ацебутололом, доксазозином и хлорталидоном. Монотерапия  эналаприлом была эффективной на протяжении всех 4 лет наблюдения у 68 % больных. У 20 % больных препарат был  эффективным при комбинировании с другими антигипертензивными  препаратами.