Фармакодинамика и фармакокинетика b-лактамных антибактериальных препаратов

      Гентамицин хорошо распределяется в тканях и жидкостях больного. Концентрация препарата в плевральной, синовиальной, перикардиальной, асцитической жидкостях составляет около 50% от обнаруживаемой в сыворотке крови; в перитонеальном экссудате при бактериальном перитоните - 70% уровня в крови.

      Концентрация  гентамицина в бронхиальном секрете  составляет только 25 - 40% от достигаемой  в крови, однако уровень препарата  снижается медленно. 
  Проникает через плаценту, в пупочном канатике содержится 25 - 30% уровня в материнской крови. Обнаруживается в тканях плода при его применении с лечебной целью у матери; в тканях почек накапливается; концентрации антибиотика в легких, сердце, скелетной мускулатуре достигают терапевтических; в тканях почек накапливается.

      Гентамицин, как и другие аминогликозиды, накапливается  в тканях почек (преимущественно в корковом слое) в количествах, составляющих 40% общего содержания в тканях и жидкостях организма. Концентрация антибиотика в корковом слое может в 100 раз и более превышать обнаруживаемую в сыворотке крови; в мозговом веществе и сосочках почек его концентрации меньше, чем в коре, препарат обнаруживается в тканях почек в течение 25 - 30 дней после последней инъекции. Из других особенностей фармакокинетики гентамицина следует отметить его проникновение в полость внутреннего уха.  

      Гентамицин  экскретируется из организма путем  клубочковой фильтрации в активной форме. Почечный клиренс антибиотика  составляет 60 мл/мин. В течение первых двух дней выделяется 40% введенной дозы, в течение последующих дней - 85%, что может свидетельствовать о наличии внепочечных механизмов экскреции.

            В табл. 8 приведены рекомендуемые дозы применения аминогликозидов при нормальной функции почек. 
 

Таблица 8

Рекомендуемые схемы применения аминогликозидов 

при нормальной функции  почек

 

      Таким образом, антибактериальный эффект аминогликозидов коррелирует с соотношением Смакс/МПК, в связи с чем введение высоких доз и удлинение интервала дозирования оптимизируют фармакодинамическое взаимодействие антибиотика с микробной клеткой при локации инфекции как в кровяном русле, так и в очагах с затрудненным диффузным переносом [19]. 

1. 5 Определение b-лактамных антибиотиков в сыворотке крови и смешанной нестимулированной слюне

   Слюнные железы и полость рта являются одной из зон возможного распределения лекарственных веществ.

   Стимулированная слюна стабилизирует значения отношения  концентраций веществ в слюне  к таковой в плазме крови.

      Методы  стимулирования саливации:

• механические (движения языка, сочетание инертных материалов: использование не ароматизированной жевательной резинки);
• вкусовые (лимонная кислота, ароматизированные таблетки, фруктовые капли);
• фармакологические (ацетилхолин и др.).

      Для определения антибиотиков в слюне  используют также и микробиологические методы [23].

Основные  корреляции концентраций лекарственных веществ в крови и слюне приведены в табл. 9.

Таблица 9

Корреляции  кнцентраций в  сыворотке крови  и смешанной слюне

 

      Через 4 – 6 часов после введения концентрация антибиотиков снижается, а через 24 часа они не обнаруживаются в исследуемых средах.

      Таким образом, условия введения антибиотиков в организм человека должны быть оптимально скорректированными для их более точного определения в крови и жидкости ротовой полости.  

     2 Экспериментальная  часть

      Проведено определение содержание b-лактамных антибиотиков в сыворотке крови и смешанной слюне практически здоровых лиц (средний возраст 20±2 года, n = 10). В предварительно подготовленные пробы сыворотки крови и ЖРП вводились добавки бензилпенициллина, ампициллина, оксациллина, цефазолина и цефотаксима (40 и 20 мкг/мл). С использованием потенциометрических сенсоров определялось содержание антибиотиков в биосредах (через 10, 60, 120 мин). Полученные данные статистически обрабатывались по программе МНК и таблиц программы Microsoft Exсel.

     Для оценки достоверности различий при  альтернативном варьировании содержания антибиотиков в сыворотки крови и ЖРП рассчитывались коэффициенты Стьюдента и определялась доверительная вероятность.

В табл 1. приведены данные по содержанию антибиотиков в крови и смешанной слюне практически здоровых лиц. 
 
 
 

Таблица 1

Содержание  антибиотиков в сыворотке  крови и смешанной  слюне практически  здоровых лиц (средний возраст 20±2 года, n = 10), внесенные добавки M±m. 

 

Продолжение табл. 1 

 
 

      Показано, что содержание БП в сыворотке крови через 60 мин находится на уровне его содержания через 10 мин (p1>0,05); через 120 мин БП понижается до (20±3) мкг/мл и статистически достоверно отличается от его содержания через 10 и 60 мин (p3<0,001).

      Содержание  БП в ЖРП через 10, 60 мин отличается от введенного количества антибиотика (p4>0,05; p5>0,05); через 120 мин содержание БП понижается и статистически достоверно отличается от введенного количества БП и его содержания через 10 и 60 мин (p6<0,001).

      Не  выявлено статистически достоверной  разницы между содержанием антибиотика в сыворотке крови и смешанной слюне через 10 мин (p7>0,05), 60 мин (p8>0,05) и 120 мин (p9>0,05). 

      Полученные  данные свидетельствуют об одинаковом поведении бензилпенициллина в исследуемых биосредах независимо от введенного количества антибиотика (40 мкг/мл и 20 мкг/мл).

      Не  выявлено статистически достоверной  разницы по содержанию ампициллина, оксациллина, цефазолина и цефотаксима через 10, 60, 120 мин по сравнению с введенными концентрациями (p1¸p9>0,05).

      Проведено ионометрическое определение антибиотиков в крови и смешанной слюне больных в возрасте 12±2 года с инфекцией мочевыводящих путей до и на фоне лечения антибиотиками (табл. 2).

Таблица 2

Содержание антибиотиков в сыворотке крови и смешанной слюне больных