Фармакодинамика и фармакокинетика b-лактамных антибактериальных препаратов

  Таблица 4

Фармакокинетические параметры цефепима и цефпирома [13 - 16] 

 Цефепим и цефпиром в незначительной степени связываются с белками плазмы и хорошо проникают в жидкости и ткани организма, причем концентрации препаратов в тканях легких, коже и мягких тканях, асцитической жидкости превышают МПК основных возбудителей этих инфекций (табл. 5) 

  Таблица 5

  Проникновение цефепима и цефпирома  в жидкости и ткани  организма [13 - 18] 

   У больных пожилого возраста наблюдается некоторое изменение фармакокинетических параметров цефепима и цефпирома, характеризующееся увеличением периода полувыведения в 1,7-2 раза и снижением общего клиренса. Однако эти изменения фармакокинетики не требуют рутинной коррекции режима дозирования препаратов у пожилых. Авторами [14,15] показано, что заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику цефепима и цефпирома, в то время как при нарушенной функции почек требуется коррекция режима дозирования с учетом степени почечной недостаточности. У больных с уремией рекомендуемые дозы цефепима и цефпирома составляют 0,5 г с интервалом 24 часа плюс дополнительно 0,25 г после сеанса гемодиализа. У детей выраженных изменений кинетики этих препаратов не наблюдается [16].   

 Цефалоспорины IV поколения применяются в клинической практике с начала 90-х годов, и за этот период проведено большое количество сравнительных и несравнительных исследований этих препаратов при различных инфекциях, главным образом госпитальных.    

 При сравнительных исследованиях цефепим и цефпиром показали сходную клиническую эффективность с цефалоспоринами III поколения - цефотаксимом, цефтриаксоном и цефтазидимом, при этом положительный бактериологический эффект при применении цефалоспоринов IV поколения в ряде случаев был выше, чем препаратов сравнения.  Цефпиром и цефепим характеризуются хорошей переносимостью даже при лечении тяжелых больных. Дозирование цефалоспоринов IV поколения представлено в табл. 6.

  Таблица 6

  Дозирование цефепима и цефпирома

 Таким образом, оптимальным режимом введения цефалоспоринов является тот, который  позволяет как можно дольше поддерживать концентрацию антибиотика в очаге инфекции выше МПК для соответствующего микроорганизма; в случае с затрудненного диффузного переноса достичь этого удается созданием высоких пиковых концентраций антибиотика в крови («заброс» антибиотика в инфекционный очаг) [19]. 

1. 4 Фармакокинетика  аминогликозидных  антибиотиков

   С момента открытия и внедрения в 1944 г. первого представителя данной группы - стрептомицина - и до настоящего времени аминогликозиды сохраняют свое значение как наиболее эффективные средства лечения инфекций, вызываемых преимущественно грамотрицательными микроорганизмами.  
   Общее название "аминогликозиды" принято для данной группы соединений в связи с тем, что в составе их молекулы присутствуют аминосахара, связанные с агликоновой частью молекулы (как правило, производные циклогексана) гликозидной связью.  Популярность аминогликозидов и их практическая значимость в медицине обусловлены широким спектром антимикробного действия на большинство грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, активностью против микобактерий и некоторых простейших; новых аминогликозидов - против синегнойной палочки и других неферментирующих грамотрицательных бактерий. К важным особенностям действия аминогликозидов относится их активность в отношении большинства возбудителей опасных инфекционных заболеваний. Очень важно в этом аспекте выявление фармакокинетики этих соединений.

   Современные аминогликозиды практически аналогичны по фармакокинетическим свойствам: они плохо всасываются при приеме внутрь и местном применении (не более 2% от принятой дозы). Применяются при системных инфекциях только парентерально, внутримышечно или внутривенно. Период полувыведения (Т1/2) этой группы антибиотиков составляет 1,5 - 3 ч. Хорошо распределяются в тканях и жидкостях организма больного; выводятся почками путем клубочковой фильтрации. При нарушении выделительной функции почек накапливаются в организме больного с удлинением периода полувыведения [20, 21].

   Детально  фармакокинетика аминогликозидов описывается автором [22] на примере гентамицина с внесением необходимых дополнений для других представителей группы. 

   Фармакокинетика гентамицина и других аминогликозидов  является дозозависимой (табл. 7). Увеличение вводимой дозы препаратов сопровождается пропорциональным возрастанием их уровней в крови. Для аминогликозидов характерной является вариабельность фармакокинетических показателей.

   При введении одинаковой дозы потенциально токсические уровни в крови (10 - 14 мкг/мл) для природных аминогликозидов  могут быть обнаружены в среднем  у 10% больных, концентрации ниже необходимых для адекватной терапии (2-3 мкг/мл), особенно при выделении умеренно чувствительных возбудителей (МПК 1-2 мкг/мл), выявляются у 25% больных и более.

Таблица 7

Фармакокинетика аминогликозидов  при  нормальной функции почек [20, 21]

   Наиболее  предсказуемые уровни препаратов в  крови (наименьшая вариабельность) характерны для амикацина и нетилмицина. Постоянный фармакокинетический мониторинг является единственным средством оптимизации лечения, позволяющим корригировать отклонения от средних фармакокинетических показателей и исключать создание токсических или субтерапевтических уровней в крови.

      Поскольку гентамицин, как и другие аминогликозиды, выводится из организма человека почками путем клубочковой фильтрации, основной вклад в вариабельность фармакокинетики антибиотика оказывает состояние выделительной функции почек (отклонения возрастные или обусловленные патологическими изменениями). Концентрации гентамицина в крови зависят также от показателей гематокрита (вследствие проникновения антибиотика и адсорбции на них в эритроцитах). Схемы терапии гентамицином и другими аминогликозидами в каждом случае должны корригироваться таким образом, чтобы C_max колебался в пределах 6-8 мкг/мл, С_min - 1,5-2 мкг/мл [22].

      В условиях количественного определения антибиотикочувствительности (с установлением значения МПК) возможен прогноз эффективности избранного режима гентамицинотерапии. Он производится путем установления оптимального соотношения между известным значением С_max (8 мкг/мл при стандартной дозе антибиотика) и МПК для выделенного возбудителя (2 мкг/мл). Величина этого соотношения, обеспечивающего быстрый бактерицидный эффект, должна быть не менее 4 (С_maх /МПК). При выделении возбудителей со значением МПК 3,2 - 6,4 мкг/мл это соотношение составляет 8/3,2 - 2,5 или 8/6,4-1,2, т. е. в этих условиях лечение может быть неэффективным.

      Коррекция показателей путем повышения  дозы гентамицина и, следовательно, его концентраций в крови невозможна вследствие низкого химиотерапевтического индекса препарата. Данные примеры показывают, что эффективная гентамицинотерапия возможна только при условии выделения высокочувствительных возбудителей (МПК не более 1,6 мкг/мл).

      Резко меняется фармакокинетика гентамицина и других аминогликозидов при нарушении выделительной функции почек: удлиняется время циркуляции препарата в организме больного, концентрации его в крови и тканях повышаются до уровней, превышающих безопасные  значения. 

      Фармакокинетика гентамицина меняется также при тяжелых заболеваниях, например муковисцидозе. Это происходит вследствие существенного увеличения объема распределения и возрастания плазменного клиренса препарата. Рекомендуемые дозы гентамицина у таких больных выше, чем в обычных ситуациях, а лечение индивидуализируется в каждом случае под контролем определения концентраций антибиотика в крови [22].

      Гентамицин  практически не связывается белками  сыворотки крови (0 - 25%). Связывание гентамицина, как и других аминогликозидов, с  белками возрастает при снижении концентрации двухвалентных ионов (кальция и магния).