Преимущества использования хронобиологических нормативов при анализе данных амбулаторного мониторинга артериального давления.

      У здоровых лиц, циркадианный ритм АКТГ и кортизола крови имеет высокую  амплитуду с акрофазой в ранние утренние часы, совпадающей с начальным подъемом АД, который наблюдается еще до пробуждения [71,111]. Кроме того, АКТГ рассматривается как основной фактор, влияющий на характер циркадианного ритма секреции альдостерона [52]. Однако, как показано на пациентах с трансплантацией сердца, влияния одних гуморальных факторов для сохранения нормальной циркадианной ритмики АД недостаточно и необходима нормальная иннервация сердца [50].

      Утренний  подъем АД синфазен с циркадианным пиком приступов стенокардии [38], инфарктов миокарда [34,76], геморрагического инсульта [18,101] и внезапной кардиальной смерти [18] и рассматривается как важный фактор риска по этим заболеваниям [76], который, однако, может быть нивелирован приемом b-адреноблокаторов в утренние часы, гипотензивный эффект которых связан, главным образом, с влиянием на b1-адренорецепторы миокарда. В экспериментах на животных показано, что ритмичность показателя плотности b1-адренорецепторов миокарда значительно более выражена, нежели ритмичность плотности b2-адренорецепторов, хотя, предположительно, имеет своим основным компонентом не циркадианный компонент, а циркасемидианный, и эта ритмичность не выражена у крыс - моделей вторичной гипертензии (TGR(m-Ren-2)27) [119].

      Некоторые ультрадианные ритмы, связанные с активностью вегетативной нервной системы уже упоминались выше, как, например, 40- и 90-минутные ритмы концентрации норадреналина в плазме крови крыс, которые могут быть синхронизированы внешними стимулами [105] и ритмы высвобождения КХА и их предшественников в гипоталямусе крыс: один с частотой около 1 цикла за 90 минут и второй - с частотой около 1 цикла за 12 часов (циркасемидианный ритм) - для норадреналина и адреналина; и около цикла за 8 часов - для дофамина [45]. В гипоталямусе кроликов ритм высвобождения КХА имеет период около 70 минут [56]. Циркасемидианная и околовосьмичасовая ритмичность обнаружены и у человека [114].

      Среди факторов, способных оказывать влияние  на циркадианный ритм АД у человека следует отметить также натрийуретические пептиды (НУП), прежде всего типа А и В, синтезируемые главным образом правым предсердием, а также, возможно, аортой, почками, надпочечниками и гипофизом [59]. НУП оказывают влияния в целом противоположные действию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и вызывают снижение ОПС и АД через активацию системы гуанилатциклаза-цГМФ [59]. Их синтез активируется при повышении трансмурального давления [16] в предсердиях, а также находится под влиянием концентрации ионов натрия, вазопрессина и глюкокортикоидов [93]. НУП в физиологических концентрациях вызывают угнетение активности РААС, способствуют выведению натрия и повышают концентрацию цГМФ плазмы и мочи [59]. Циркадианный ритм НУП имеет высокую амплитуду, мало зависим от физической активности и контрафазен ритму ренина и альдостерона [47,106,115] и у крыс синфазен ритму плотности секреторных гранул в предсердиях [116], а у людей - ритму концентрации цГМФ плазмы и самого АД [59]. Нарушение циркадианного ритма АД и НУП взаимосвязаны с нарушением циркадианного ритма НУП при хронической почечной и сердечной недостаточности [40,46,83]. Более того, как показано в лонгитудинальных исследованиях на здоровых людях, между концентрацией НУП и уровнем АД существует тесная обратная пропорциональная зависимость, распространяющаяся и на их МЕЗОРы и амплитуды циркадианного ритма [107].

      Изучается роль еще одного класса вазоактивных пептидов, эндотелиинов (ET-1, ET-2 и ET-3), которые могут играть сосудосуживающую роль и у здоровых людей имеют утренний тип циркадианной ритмичности, в то время как у лиц с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний наблюдается запаздывание акрофазы - склонность к дневному типу ритмичности [99]. У больных гипертонической болезнью обнаружено более высокое содержание ET-1 [20].

      Указывалось также на существование циркадианного  ритма эндогенных опиоидов [8,28,84] и его роль в снижении ночного АД [22,98], участие d-опиоидных рецепторов в формировании суточной ритмичности активности СНС [53]. Исследования с введением налоксона [22,60,70,98] показали, что нарушения временной организации активности опиоидной системы отражаются на временной организации АД. Действие эндогенных опиоидов связывают с модуляцией ими высвобождения КХА и ацетилхолина на пресинаптическом уровне [62], но имеются также данные о наличии d- и k-опиоидных рецепторов сарколеммы миокарда [88].

      Как видно из вышеизложенного, для АД характерным является не только наличие  циркадианного компонента, но и ряда ультрадианных компонентов спектра, которые порой имеют невысокую амплитуду, но их реальное существование может быть продемонстрировано, например, нижеследующими наблюдениями. На рис. 1 представлены плексограммы, полученные при анализе данных АМАД, проводимого одним человеком, ГДГ, 22 года непрерывно в течение 9-ти месяцев с интервалом между измерениями в 30 минут. Таким образом, был получен временной ряд, состоящий из 9950 значений АД. Доминирующий в спектре 24-часовой ритм был «изъят» специальным математическим методом. Плексограммы, рассчитанные на основе анализа «резидуальных» данных после изъятия преобладающего ритма изображены на рисунке 1 и демонстрируют наличие достоверных ультрадианных гармоник в спектре АД. Наиболее стабильны в данном наблюдении ультрадианные колебания с периодом в 3, 6 и 12 часов, тогда как колебания с периодом 8 часов в данном наблюдении не носят ритмического характера. Поскольку ультрадианные колебания являются объективной реальностью, их характеристики также следует учитывать при разработке оптимальных нормативных критериев АМАД. Усиление амплитуд некоторых ультрадианных гармоник наблюдается, в частности, в процессе старения человека [2,64-66,113], а также может иметь и самостоятельную диагностическую ценность. Изменение спектрального «портрета» в динамике физиологической функции, например АД или ЧСС, может также отражать специфические нарушения в механизмах временной регуляции этих показателей, связанные с тем или иным патологическим процессом. По нашему мнению, именно поиск изменений в хроноинфраструктуре функции является наиболее перспективным и грамотным подходом при развитии методологии анализа и интерпретации результатов АМАД в ближайшем будущем.

      В последнее время внимание клиницистов  стали привлекать показатели вариабельности АД, а не только его случайные  или средние цифры. Наиболее знаком врачам показатель стандартного отклонения среднеарифметического АД. О чем нам говорит показатель стандартного отклонения АД? О степени «нестабильности» АД в исследованный промежуток времени, но не дает ответа на вопрос, является ли эта нестабильность связанной с каким-либо (например, циркадианным) ритмом, либо является атрибутом хаоса. Можно ли с той или иной степенью точности предсказать колебания АД и на основании какой продолжительности наблюдений это можно сделать? Существуют ли наиболее неблагоприятные часы для подъема АД (когда подъем АД на определенную величину чреват наихудшими последствиями для организма – часы «хроночувсвительности» и, в противоположность им -  часы «хронорезистентности»). Как можно использовать с диагностической и прогностической целью информацию о ациркадианной (в частности ультрадианной) вариабельности АД и ЧСС? Ответы на эти вопросы предстоит найти хронобиологам и хрономедикам в ближайшем будущем.

      Кроме того, следует отметить, что сам  показатель вариабельности, выраженный через стандартное отклонение среднеарифметического АД за определенный отрезок времени, не является константой и имеет 24-часовую периодичность (циркадианный ритм) и еще более выраженную – 12-часовую периодичность (циркасемидианный ритм). Более того, характер, например, 12-часового профиля АД имеет выраженные возрастные особенности, искажается у пациентов с мягкой артериальной гипертонией и может быть нормализован адекватно назначенным лечением (рисунок 2). 

      Таким образом, наиболее полный и правильный ответ на вопрос о том, каким образом должна быть представлена верхняя и нижняя границы нормы с учетом характерных особенностей 24-часовой динамики АД, может быть дан только хронобиологами. Распространенное сегодня в практике использование верхних нормативов 140/90 – для периода активности и 120/80 – для периода покоя является условно приемлемым (из соображений простоты использования и доступности) при отсутствии специально разработанных для этих целей хронодезмов.

      Хронодезм (нормативная хронокарта показателя) является отображением коридора динамической нормы физиологического показателя с учетом характеристик спектрального состава биоритмов данного показателя и его общей вариабельности, а также возрастных особенностей его хроноструктуры и позволяет проводить расчет нагрузочных индексов более эффективно и точно [15,23,67-69]. При разработке нормативных хронодезмов следует учитывать не только возраст, пол и режим дня обследуемых лиц, но и климатогеогрфические особенности региона проживания, т.к. суточная динамика АД может в значительной степени зависеть от фотопериодизма и температуры окружающей среды. Поэтому желательно в каждом регионе создавать свои нормативные хронокарты.  

АЛГОРИТМ  РАЗРАБОТКИ РЕГИОНАЛЬНЫХ ХРОНОДЕЗМОВ  ДЛЯ АНАЛИЗА ДАННЫХ АМАД:

      Для создания нормативных хронокарт следует изначально придерживаться единого хронодизайна в процессе набора базы данных от здорового контингента. Единый хронодизайн требует от исследователей придерживаться одинаковой для всех испытуемых длительности АМАД, Т (мы предлагаем стандарт 48 часов) и сохранять одинаковый интервал между измерениями в течение суток, Dt (мы предлагаем стандарт 30 минут). Также требуется предварительная стандартизация в вопросе, какой процент выбраковки данных индивидуальной базы данных считать недопустимым для занесения этих результатов АМАД в единую

базу  данных. Оптимальное количество измерений  согласно предлагаемому нами выше хронодизайну составляет 96. Мы считаем допустимым для включения в единую базу данных, серий АМАД с не менее 80-тью безошибочными прочтениями АД при отсутствии единовременного пробела длительностью 150 минут и более.

      Верификация факта здоровья обследуемых, результаты АМАД которых входят в базу данных для расчета нормативных хрнонокарт, должна осуществляться также и ретроспективно. Результаты АМАД от предположительно здоровых лиц, которые тем не менее в течение последующих 5 лет приобрели сердечно-сосудистое заболевание неинфекционного характера, либо умерли от заболевания сердечно-сосудистой системы, равно как имели заболевание сердечно-сосудистой системы в качестве сопутствующего по результатом патологоанатомического обследования, следует исключать из нормативной базы данных и тестировать на наличие специфических для различных нозологий нарушений в хроноструктуре АД и ЧСС.

      На  основе использования хронодезмов в качестве контрольных нормативов, могут быть рассчитаны гипербарический индекс, ГБИ (усовершенствованный аналог ИП); хронобиологический индекс времени (ХИВ), ГБИ (усовершенствованный аналог ИВ) и ряд других индексов.

      Нами  проведен сравнительный анализ вышеуказанных индексов и, в частности, установлены следующие отличительные особенности, говорящие в пользу использования хронодезмов по сравнению с упрощенными нормативами (рис. 3):

      1) ХИВ в отличие от ИВ лишен  эффекта насыщения, который достигается при значениях среднесуточного САД ³ 150 мм.рт.ст., когда значения ИВ САД оказываются в районе 95% и перестают коррелировать с последующим ростом среднесуточного САД. ХИВ также лучше соотносится с существующими нормативами среднесуточного АД. Так, у лиц с мягкой формой гипертонической болезни, при среднесуточном АД незначительно выше нормы (135 мм.рт.ст. для САД), ИВ уже превышает 50% от общего времени измерения, тогда как ХИВ составляет порядка 20%, что, на наш взгляд больше соответствует представлениям о пороговом нормативе.