Преимущества  использования хронобиологических нормативов при анализе данных амбулаторного  мониторинга артериального давления. 

Губин Д.Г.¹, Губин Г.Д.¹, Гапон Л.И.²

¹Кафедра медицинской биологии и генетики, Тюменская государственная медицинская академия, ² Отделение артериальной гипертонии, Тюменский НИИ Кардиологии

      В работе представлены объективные данные, демонстрирующие преимущества использования  хронобиологических нормативов. Приводится обзор литературных сведений, демонстрирующих, что именно использование хронобиологических нормативов (хронодезмов) для интерпретации данных амбулаторного мониторирования артериального давления (АМАД) является наиболее обоснованным с точки зрения особенностей регуляции суточной динамики АД и является также физиологически наиболее оправданным подходом, который позволяет с большей точностью оценивать суточные профили, вариабельность АД и нагрузочные индексы. Обсуждаются механизмы многоуровневой регуляции циркадианного ритма и «экстра-циркадианной» вариабельности АД. Детально рассмотрены эндогенные причины, лежащие в основе биологических часов, формирующих в итоге циркадианный ритм АД и экзогенные факторы, связанные с режимом дня и совокупностью внешних воздействий, которые взятые вместе и формируют наблюдаемый суточный профиль АД.

      Предложена  единая методологическая схема-алгоритм по разработке региональных хронодезмов, перечислены критерии пригодности  данных для включения в нормативную  базу данных при создании хронодезмов.  

      Ключевые  слова: амбулаторный мониторинг, артериальное давления, регуляция, циркадианный ритм, вариабельность, контрольные нормативы, диагностика 

Advantages of chronobiologic time-specified reference limits for ambulatory blood pressure monitoring data analysis 

      Objective endpoints advocating chronobiologic, time-specified reference limits (chronodesms) as representatives of most coherent and sophisticated methodological approach in ambulatory blood pressure (ABPM) data analysis and in interpretation of BP variability are discussed herein. Different aspects of multilevel regulation in blood pressure circadian rhythm and extra-circadian variability are reviewed. A detailed insight into “clock-based” endogenous causes and exogenous effects of lifestyle and environmental factors that contribute to blood pressure circadian profiles is provided.

      Methodological scheme for development of local chronodesms and criteria of data acceptability for inclusion in chronodesm data base is proposed.  

      Key words: ambulatory blood pressure monitoring, circadian, regulation, variability, reference limits, reference standard, diagnostics 

      Появление амбулаторного мониторинга артериального  давления (АМАД) ознаменовало новый  этап в диагностике, лечении и  профилактике артериальных гипертоний.

      Внедрение амбулаторного мониторинга в  клиническую практику заставило  также пересмотреть трактовку самого понятия «нормы» артериального давления и расширить представления о патологических состояниях, при которых нарушается регуляция артериального давления. Помимо решения простой дилеммы, является ли зарегистрированное значение в пределах, выше или ниже нормативного коридора, врачи и научные сотрудники получили возможность оценивать дополнительные сведения, доступные при анализе динамики АД. При амбулаторном мониторинге теряет прежний смысл использование единичного измерения АД в качестве критерия диагностики нормы и патологии. Появился термин «казуальное» АД (от англ. “casual” – случайный, однократный). В отличие от казуального АД, при анализе данных АМАД врач имеет набор значений, которые весьма существенно отличаются друг от друга. При анализе таких данных невозможно ограничиться простым нормативом для верхней границы нормы АД в 140/90 мм.рт.ст., так как общеизвестно, что АД в разное время суток имеет закономерные отличия.

      В настоящее время наиболее широко используется деление 24-часового периода  на два отрезка (период покоя и период активности), рассчитываемые по индивидуальному дневнику пациента. Для периода активности верхняя граница осталась прежней (140/90), тогда как для периода покоя был введен норматив в 120/80 мм.рт.ст.

      Данные  АМАД позволяют проводить расчет не только средних величин артериального давления за определенные промежутки времени, но и вычислять дополнительные нагрузочные индексы (индекс площади (ИП), индекс времени (ИВ), скорость повышения АД, время достижения максимального АД и др.), имеющие самостоятельную диагностическую и прогностическую ценность. Одним из ключевых вопросов при расчете нагрузочных индексов вновь является вопрос об избрании характера контрольных нормативов.

      По  нашему мнению, использование вышеупомянутого  «пошагового двухэтапного норматива» может использоваться на практике только специалистами, незнакомыми с основными принципами биоритмологии и последними методическими достижениями науки о протекании биологических процессов во времени – хронобиологии. Дело в том, что применение «пошагового двухэтапного норматива» не согласуется с хорошо устоявшимися и основательно доказанными хронобиологами представлениями о существовании циркадианного (околосуточного) ритма физиологических функций, демонстрируемого с высоким постоянством на всех уровнях организации живого [1].

      Циркадианный  ритм АД складывается из двух компонентов: 1) эндогенной ритмичности, имеющей в своей основе закономерную периодичность активности циркадианных осцилляторов, синхронизируемых внешними датчиками и 2) ритма “сон-бодрствование” и ”покой-активность”, накладывающегося на эндогенный компонент и существенно увеличивающего фактическую амплитуду околосуточного ритма [90-91, 94], являясь кроме того фактором, маскирующим эндогенный ритм. Наличие эндогенного компонента циркадианной ритмичности показано для АД следующими наблюдениями: при резком фазовом сдвиге (трансмеридианный перелет, переход на ночную смену) происходит неполная перестройка характера суточной ритмики, остаточный компонент ее сохраняет изначальную фазовость [87]; в исследованиях, когда испытуемые находились в состоянии бодрствования 24 часа в сутки при постоянных условиях окружающей среды и неизменном положении тела, эндогенный компонент сохранялся [23,37,86,91,94]. В соответствующих условиях циркадианный ритм АД и ЧСС проявляет выраженный свободно-текущий характер [67], более того, показано, что некоторое снижение АД наблюдается уже до начала сна, а некоторый подъем еще до пробуждения [13,63,110]. Прямое влияние эндогенных осцилляторов также было продемонстрировано: в экспериментах на животных (крысах): разрушение СХЯ вызывало резкое нарушение циркадианного ритма АД и ЧСС, в значительно меньшей степени влияя на ритмы “сон-бодрствование” и двигательной активности [30,102]. Для эпифизарного гормона мелатонина была установлена способностьв разные часы суток по-разному влиять на активность Ca²⁺-зависимой АТФазы миозина [75]. Циркадианный ритм АД и ЧСС сохраняется при редком заболевании - фатальной семейной инсомнии, вызываемой прионами, ведущей к селективной дегенерации ядер гипоталямуса, полной депривации сна с последующим летальным исходом [19], что также указывает на его частичную независимость от ритма сна и активности. Использование близнецового метода [3,111] также подтвердило наличие эндогенного компонента. С другой стороны, ночной режим труда или перемена часового пояса сдвигают экзогенный компонент циркадианного ритма, связанный преимущественно с физической активностью и сном (стоит, однако, иметь ввиду, что сам ритм “сон-бодрствование” в значительной степени обеспечивается эндогенными механизмами формирования циркадианной системы) [73,92,110]; период ритма АД подчиняется периоду ритма сон-бодрствование и может даже выходить за циркадианный диапазон, например, становясь равным 18 часам, если таков период ритма активности [54]. При этом наблюдается внутренний десинхроноз с сохраняющими циркадианность ритмами температуры ядра и секреции мелатонина. На величину амплитуды циркадианного ритма накладывает свой отпечаток интенсивность физической и умственной активности в период бодрствования [59,77,95], а также качество сна [94], в частности на разных нейрофизиологических стадиях сна наблюдается либо большее (стадии 3,4 - глубокий сон), либо меньшее (стадии 1,2 - поверхностный сон) снижение АД [57,82,103].

      Большинство механизмов нейрогуморальной регуляции АД и ЧСС, в свою очередь, претерпевают циркадианно-зависимые изменения и играют роль как в формировании эндогенного компонента, ритма двигательной активности и сна, так и реактивного - экзогенного, более подверженного влияниям окружающей среды и случайных факторов. В частности, влияние внешних стимулов на синтез и высвобождение нейромедиаторов модулирует лежащий в основе циркадианный ритм [11,17,78,119-120].

      Механизмы регуляции АД, как следует из формулы  Пуазейля, осуществляются через влияния на 1) силу сердечных сокращений, сердечный выброс, объем кровотока 2) на величину общего периферического сопротивления (ОПС), что достигается главным образом изменением сосудистого тонуса и диаметра резистивных сосудов [5,38,58-59,90,118]. Многообразие нервных и гуморальных влияний формирует многоуровневые системы такие как, например, гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковая, ренин-ангиотензин-альдостероновая, причем в каждом звене такой системы, как правило, обнаруживается околосуточная ритмичность [59,94]. При обзоре соответствующей литературы интересным представляется наблюдение, что у человека большинство механизмов регуляции АД действуют в унисон, таким образом, что максимальная активность факторов, оказывающих понижающее АД действие, как правило, приходится на ночной отрезок, и наоборот.

      Так, циркадианная ритмика деятельности вегетативной нервной системы обстоятельно изучалась в течение последних 25 лет. Имеющиеся литературные данные по этому вопросу в основном сводятся к выводу, что активность симпатической нервной системы (СНС) у человека преобладает днем а парасимпатической - ночью [10,14,32,35,41,44,51,103]. При этом СНС играет активную роль в регуляции АД. Отмечался высокий уровень внутренней синхронизации между циркадианными биоритмами нескольких уровней действия симпатоадреналовой системы (концентрацией катехоламинов (КХА) в плазме и моче, уровнем цАМФ, плотностью b-адренорецепторов) как у здоровых лиц, так и у больных гипертонической болезнью [59,85]. Концентрация норадреналина и адреналина плазмы крови человека имеют околосуточный ритм с акрофазой в утренние часы [32,36,47]. Доложено также о наличии суточной ритмичности для экскреции норадреналина и адреналина с мочой [24,26,116]. В двух источниках, где приводятся результаты популяционного косинор-анализа показателей экскреции (КХА) с мочой для лиц зрелого возраста, амплитуда составляет около 29 % (оба пола), с акрофазой около 15 часов - для норадреналина, и амплитудой около 53 % (мужчины) и 87 % (женщины), с акрофазой около 14 часов - для адреналина [71]. По другому источнику, амплитуда - около 31 %, с акрофазой в 16 часов для норадреналина и около 26 %, с акрофазой в 13:30 для адреналина [3]. Различия в величине амплитуд могут быть связаны с более высокой плотностью измерений в первом случае. Циркадианная ритмичность предшественников КХА менее выражена по амплитуде, но тесно синхронизирована с ритмичностью самих КХА [3,71]. Эта синхронность, как и сам ритм КХА сохраняются при исключении ритма активности и пребывании испытуемых круглосуточно в лежачем положении [100], что характерно для эндогенного механизма формирования циркадианной ритмичности. Околосуточная ритмичность для норадреналина плазмы сохраняется на фоне депривации сна, у лиц, активно бодрствовавших и принимавших пищу в течение 24 часов [59]. Неактивные сульфоконъюгаты норадреналина и адреналина находятся в циркадианной противофазе с концентрацией активных КХА плазмы крови, что указывает на возможность участия эндогенной системы сульфоконъюгации КХА в регуляции их околосуточной ритмичности [59,81]. Считается, что ритм концентрации метаболитов дофамина менее подвержен экзогенным влияниям, чем, например, ритм метаболита норадреналина, 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля и координируется, главным образом, циркадианным осциллятором [109]. Показано существование эндогенного ритма a- и b-адренорецепторов гипоталямуса и передних отделов мозга крыс. Этот ритм сохранялся в условиях отсутствия внешних датчиков времени [33] и в условиях депривации сна [31], но нарушался при повреждении СХЯ [31]. И у человека некоторые авторы связывают резкий утренний подъем АД с активацией в эти часы a-адренорецепторов сосудов [55,63]. Уровень норадреналина мочи и плазмы имеет высокую степень корреляции с уровнем МЕЗОРа АД среднего (АДср) как у здоровых лиц, так и у гипертоников [21,58,110].

      Сообщалось, что суточная ритмичность показателя общего периферического сопротивления (ОПС) имеет ночной тип [3,27] с акрофазой в 2:36 и что такое расположение акрофазы ОПС призвано препятствовать резкому снижению АД в ночные часы [3]. Тем не менее, ряд последних работ, целенаправленных на изучение циркадианного ритма периферического сопротивления, где измерения АД и артериального кровотока проводились каждые 15 минут автоматическим инструментарием показали, что этому показателю свойственен дневной тип с акрофазой в 11:48 (наши калькуляции на основе оригинальных данных) [29,89]. В последней работе [89] кроме того показано, что введение антагониста a-адренорецепторов фентоламина способно резко нарушить циркадианный ритм ОПС [89]. Возрастание ОПС приходится на часы снижения артериального кровотока и согласуется с характером суточной ритмичности нейрогуморальных факторов, регулирующих периферическое сопротивление [119]. В частности, утренний тип активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, мало зависящий от уровня физической активности, но зависящий от ритма “сон-бодрствование” и стадий сна, циркадианного ритма кортизола [80,97] показан многими исследователями [7,9,25,48,59,79-80,108]. Очевидно, что временная организация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы тесно связана с временной организацией вегетативной нервной системы и гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой системы [59,80,97].

      Роль  гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой  системы и, в частности, АКТГ и глюкокортикоидов в формировании циркадианного ритма АД несомненно [4,59,97,102] и представляет особый интерес, поскольку известно, что отличительной особенностью симптоматических гипертензий является внутренний десинроноз, проявляющийся в отсутствии ночного снижения АД, закономерного для здоровых лиц и больных гипертонической болезнью, при сохранном ритме ЧСС [4,6,12,49,72,118], что ряд авторов связывают с различиями в механизмах гуморального контроля этих показателей [6]. Глюкокортикоиды потенцируют действие КХА, обладают положительным инотропным эффектом, а АКТГ кроме того, способствует синтезу важного компонента регуляции АД - альдостерона, за счет чего наблюдается эффект повышения АД. Прием глюкокортикоидов в фармацевтических дозах тоже вызывает нарушения циркадианного ритма АД, подобные тем, что наблюдаются на фоне симптоматических гипертоний [6]. Для специальной линии крыс, TGR(mRen-2)27, служащей моделью вторичной или симптоматической гипертонии, также характерен извращенный характер циркадианной ритмики АД с акрофазой в период покоя и внутренний десинхроноз с ритмами активности-покоя и ЧСС [43,74,119]. У этих животных повышение АД тесно связано во времени с повышением концентрации глюкокортикоидов плазмы [43]. Эта линия животных имеет также нарушенную циркадианную ритмичность сосудистой гуанилатциклазной системы, [119], активирующуюся у здоровых животных в период покоя и ответственную за снижения АД в эти часы [42]. В нарушении суточной ритмики АД у лиц с симптоматическими гипертониями может играть роль также нарушение механизмов обратной связи системы “кортикостероиды®АКТГ®гипоталямический АКТГ-рилизинг фактор”, важных для эффективного контроля эугормонального фона [39].